抗腫瘤藥物心臟毒性課件

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1、,,Click to edit Master title style,,Sample,,Sample,,Sample,,Sample,,*,,23,Click to edit Master title style,,Sample,,Sample,,Sample,,Sample,,,,Click to edit Master title style,,Sample,,Sample,,Sample,,Sample,,*,,,Click to edit Master title style,,Sample,,Sample,,Sample,,Sample,,*,,,Click to edit Mast

2、er title style,,Sample,,Sample,,Sample,,Sample,,*,單擊此處編輯母版標題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級,,第三級,,第四級,,第五級,,*,,*,Click to edit Master title style,,Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,*,,*,,Click to edit Master title style,,Sample,,Sample,,Sample,,Sample,,22,

3、,Click to edit Master title style,,Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,,,*,Click to edit Master title style,,Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,,,*,抗腫瘤藥物的心臟毒性及心臟異常的處理,吳 林,,北京大學第一醫(yī)院心內(nèi)科,,內(nèi)容,腫瘤

4、與心血管疾病的現(xiàn)狀,,,抗腫瘤藥物與心血管疾病,,,抗腫瘤藥物與心律失常的機制及處理,,,抗腫瘤藥物與心功能不全的診斷與處理,,,展望,,,,,惡性腫瘤與心血管疾病是人類前兩位死亡原因，治療面對巨大挑戰(zhàn),惡性腫瘤與心血管疾病,A report from chronic diseases in China (2006),Mortality ( 1/100K),135,120,105,90,75,60,45,30,15,0,150,,1985,1990,1995,2000,2005,2010,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Stroke,CAD,Year,Prevelance (%)

5、,CVD,CAD,Year,A. Prevalence B. Mortality,C. Death due to CVD in Europe,_,心肌細胞膜的結(jié)構(gòu)與心肌損傷,,,I,Na,I,Cl,I,K1,I,K,I,to,I,Ca,,,,,,,,,,,,,,,,,Channels,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,I,Na/K,I,NaCa,Na/H,Na/HCO,3,Cl/OH,Cl/HCO3,,,,Ca,,,,pH,ATP,,,,,,,,,,,,,,,,,Glucose,F

6、atty Acids,,,,,,,Amino Acids,,,,,,,,,H/Lactate,,,Substrates,,,,,Ang II,1,2,,NO,?,M,,Receptors,C,arrier,s,缺血,/,再灌注,,↓能量代謝,,↑直接毒性,,離子通道,,↑,ROS,,,主要機制（黑色字體），臨床治療藥物（綠色字體）和潛在的保護性藥物（藍色字體）,抗腫瘤藥物心臟毒性,抗腫瘤藥物的心臟毒性,1.急性毒性：,,,多在用藥過程中發(fā)生，持續(xù)時間短,,非特異性心電圖變化：T波平坦、S-T段降低、快速性或緩慢性心律失常,,,2.亞急性毒性：,,,常發(fā)生在第1或第2療程給藥后4周,,心包炎、心

7、肌缺血和心功能障礙、充血性心力衰竭,,,3.慢性毒性：,,,多在常規(guī)劑量治療后6-8月發(fā)生,,心肌病、低血壓、竇性心動過速或過緩、心室肥大、,,心肌勞損、室上性心律失常、充血性心力衰竭,,抗腫瘤藥物誘發(fā)心血管損傷的類型與機制,,化療藥物,,,心血管可能的損傷,DNA損傷,ATP阻滯,凋亡蛋白釋放,ROS生成,內(nèi)皮損傷/痙攣,信號/存活阻滯,ADCC,蒽環(huán)類和蒽醌類,↓心功能，急性心肌炎，心律失常,+,+,+,+,-,-,-,卡培他濱, 5-氟尿嘧啶, 阿糖胞苷,缺血，心包炎，心源性休克,+,+,+,+,+,-,-,紫杉醇，長春堿類,心律失常、高血壓，CHF，缺血,+,？,？,,？,？,-,-,

8、環(huán)磷酰胺,神經(jīng)體液的激活，二尖瓣反流,+,？,,？,,？,,+,,-,-,伊馬替尼,心律失常, CHF, 血管性水腫,-,+,+,-,,,-,索拉菲尼,高血壓，心律失常,-,-,-,-,,,-,舒尼替尼,高血壓，心律失常,-,-,-,-,,,-,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,LDL/HDL調(diào)節(jié), 血栓栓塞,-,-,-,-,-,-,-,曲妥單抗,心律失常，CHF，血管性水腫,-,-,-,-,,,+,,貝伐單抗,高血壓，血栓栓塞，胃腸道出血,-,-,-,-,,,-,COX-2 特異性抑制劑,血栓栓塞,-,-,-,-,,-,-,胸部照射,心肌纖維化，瓣膜病，↓心功能,+,-,,+,+,-,-,抗腫瘤藥物的

9、心臟毒性,心律失常,,,心功能不全,,,缺血事件,,,高血壓,,,血栓事件,,,細胞內(nèi)外的 離子電流,Opie, Lionel. The Heart:Physiology from Cell to Circulation. 3,rd,ed. 1998. p75,細胞外,細胞內(nèi),QRS,APD,90,藥物安全性與心電生理,The intact heart integrates the effects of drug on EP of all cells in the myocardium,↓,I,K,: ↑APD,,↑ QT間期,↑,QRS: 傳導(dǎo)減慢,,鈣電流,鉀電流,鈉電流,↓,I,K,:,

10、↓,I,Na,藥物類別,藥物,臨床前期作用,臨床心臟效應(yīng),組蛋白去乙酰化酶抑制劑,縮肽,↑心肌酶，↑QT/QTc,↑QTc（14ms） 、竇性停搏、室速、6人猝死,,↓HERG K,+,、,↓HERG K,+,、,↑QTc：劑量相關(guān),,LAQ824,↓HERG K,+,、,↑QTc，劑量相關(guān)，TdP（一例）,,伏立諾他,未知,非特異性心電圖改變,多靶點酪氨酸激酶抑制劑,蘋果酸舒尼替尼,↓HERG K,+,、↑APD/QTc,↑QTc,,ZD6474,與HERG K,+,相互作用,↑QTc,,ZL647,未知,↑QTc,血管阻斷劑,,CA4P及類似物,↓HERG K,+,、↑QTc,↑QTc、暈

11、厥、心肌缺血、心率,法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑,L-778123,未知,↑QTc、暈厥/房顫,,洛那法尼,未知,↑QTc、暈厥,Src/Abl激酶抑制劑,達沙替尼,↓HERG K,+,、↑APD,↑QTc,蛋白激酶C抑制劑,Enzastaurin,未知,↑QTc,表,4.,藥物對臨床前期心臟標記物和臨床心臟的效應(yīng),抗腫瘤藥物的心電生理作用,惡性室性心律失常的機制,尖端扭轉(zhuǎn)型室速（Torsade de Pointes）:,與復(fù)極異常相關(guān),,LQTs，藥物,,發(fā)生率相差大，預(yù)測困難,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.,單性形性室速,:,,與除極速率和幅度減低有關(guān)：↓,I,Na,；↑,QRS,,I,類抗心律失常藥,(esp. IC),,SHD (ischemic, impaired cell connections).,,3.,室顫,:,,從,TdP or VT,惡化而來,,,特發(fā)性,發(fā)生率：,1/20000-1/2000,。,,,14-15%,可見,QTc

13、,間期延長，,TdP,的發(fā)生率 更高。,,,具有許多致心臟疾病和,pQTc,間期延長及,TdP,的危險因素，如老年，潛在的冠脈疾病或陳舊性心肌梗死,,,晚期癌癥患者的疾病負擔大，常合并感染、電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥等增加藥物危險性的因素,,,藥物引起,QTc,誘發(fā),TdP,雖不常見，卻常常病情嚴重、危及生命,,,與非腫瘤藥物，腫 瘤藥物受試人群數(shù)量更少(心電圖數(shù)據(jù)與病人特點、心率、共用藥物, DNA樣本等之間）,,,對心血管危險性的認識與處理，可降低心血管性死亡及猝死的風險,腫瘤患者尖端扭轉(zhuǎn)型室速（,TdP,）的發(fā)生率,A. LQTS,a. Action potential (AP),c. LQ

14、Ts and TdP,d. QT prolonging,drugs,e. Myocardial,,ischemia,b. ECG,,藥物與其它影響復(fù)極因素相關(guān)的心律失常,引起QT間期延長及TdP的因素,具有,Ia,類和,III,類作用的抗心律失常藥。,,,2.非心臟科用藥：,,抗生素：大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素,, 克拉霉素,,喹諾酮類：莫西沙星、格雷沙星、,repafloxacin,,,抗真菌藥：酮康唑，伊曲康唑,,抗病毒藥：金剛烷胺,,胃腸動力藥：西沙比利,,抗過敏 藥：特非那定、,astemizole,,,三環(huán)類抗抑郁藥：黛力新,,抗精神病藥：酚噻嗪,,,氟哌啶醇，齊拉西酮,,泌尿科動力藥：托特

15、羅定，,terodiline,,抗腫瘤藥：蒽環(huán)類化療藥，三氧化二砷等、,tamoxifen,。,,麻醉藥物：,Droperidol、,噴他脒、丙丁酚,,其它：氯喹，阿司咪唑，酮色林，罌粟堿,,,,,3,、電解質(zhì)失調(diào)：低鉀血癥，低鎂血癥，低鈣血癥。,,,4,、毒素：可卡因、有機磷化合物。,,,5,、嚴重心動過緩：病竇，高度,AVB,，心房顫動、甲狀腺功能低下，低體溫。,,,6,、其它：腦血管意外，心肌缺血，自主神經(jīng)系統(tǒng)疾病，,HIV,感染。,心律失常易感性增加的先天與后天因素,Heart failure,Post-MI “remodeled” myocytes,Hypertrophy,Hypox

16、ia,Ischemia (amphiphiles),Oxygen free radicals,↑ CO,2,levels,↑ Intracellular [Ca,2+,],,,,1,. Congenital (Inherited),,3. Acquired,Cardiac: SCN5A (LQT 3),,,,Drugs: (NaCh – modulators):,Digitalis,,,DPI 201 – 106 , BDF 9148,Toxins:,ATX-II,,AP-A,,β,– PMTX, Pyrethroids,,Belardinelli L, Shryock J,

17、 Fraser H. Heart 92 (Suppl IV):IV6-IV14, 2006.,16,Zareba W and Cygankiewicz I, Prog Cardiovasc Dis. 51:264-278. 2008,?,?,?,?,?,,4. Pharmacological,Female gender,↓HR,Transmural difference,Catercholamine stimulation,,2. Physiological,Diagnosis of LQTs,ECG findings: QTc, T-wave configurations and TdP,,

18、Clinical histories,,Family histories,,QTc > 430 ms in male; > 437 ms in female,,,,,,Rating,1-15 y(ms),Adult Male （ms),Adult Female (ms),Normal,<440,<430,<450,Borderline,440-460,430-450,450-470,Prolonged,>460,>450,>470,High risk,>500 mesc,,,QTc interval (Bazett) in diagnosing LQTs,藥物誘發(fā) Torsades de Po

19、intes的發(fā)生率,Drugs,Incidence of TdP (%),Quinidine,2.0 – 8.8,Cisapride,0.001,Moxifloxacin,3 cases / ~ 7 million Rx’s,Amiodarone,Acute: 7 published reports + 6 new cases*,,Chronic: = 0.7,18,*Lehtonen et al,,Heart Rhythm,,,4(5),: 603-607, 2007,19,基因的突變或多形性造成患者對藥物敏感性增高,TdP in a patient with a SCN5

20、A variant Y1102 treated with amiodarone.,,Splawski I, et al: Science,. 2002;297:1333-6.,,,心臟性猝死與基因多形性：,Plant,，,et al:,,JCI.,,2006,,20,(6/6),,,,(7/7),(5/11),?,?,晚鈉電流降低心臟復(fù)極儲備、增加藥物的致心律失常作用,Modified from Wu, et al, JPET, 2006,,,A.,Increase in,MAPD,90,B. Incidence of VT,,,,,,,,,,,Cisapride (0.03,m,M),Qui

21、nidine (1 μM),Moxifloxacin (1 μM),0,20,40,60,80,100,(0/7),(1/6),(0/8),Incidence fo TdP (%),10,(0.085-0.134,,μM,),(1.3-10.7 μM,),(2.5-10 μM,),? APD (ms),21,Canine chronic AV node block model—Vos MA, et al.,Circulation.,1998;98:1125-1135.,,Data summarized in TIPS 2003, (24) 619-625. Belardinelli, Antz

22、elevitch and Vos.,,,,,,0,20,40,60,80,55,55,110,70,75,QTc,間期延長程度,, msec,TdP,發(fā)生率,, %,,阿莫卡蘭,,索它洛爾,多菲力特,可達龍,決奈達隆,QT,間期預(yù)測心律失常,,Ventricular,,?,Repolarization,,Reserve,I,Kr,blockers,,(dofetilide, sotalol),,(LQT2),I,Ks,blockers (chromanol),,(LQT1),Late I,Na,enhancers,,(ATX-II, DPI201-106),,(LQT3),Hypokalemi

23、a,,Hypomagnesemia,,(,?,I,Kr,),Female,,(,?,I,Kr,),Heart Failure,(,?,I,Ks,,,? I,TO,, ? I,K1,,,?,Late I,Na,),Ca,++,Channel Agonist,,BayK8644 (? I,Ca, L,),,(LQT8),Ischemia,(↓ I,Kr,,,↑ Late I,Na,),引起藥物致心律失常毒性增大的內(nèi)在原因,Belardinelli, L et al. HR 2005; 2:516-22.,22,晚遲鈉電流增大促使心律失常的發(fā)生,易感因素,,內(nèi)源性,,外源性,,顯著的,↑,APD/Q

24、T,,TdP,，電風暴,,Synergistic effects,,To decrease RR,+,弱致心律失常因子,,低危藥物,,器質(zhì)性心臟病,,兒茶酚胺刺激,,,較小的,APD/QT,延長,,無,TdP,預(yù)防心率過慢，異丙基腎上腺素、心臟起搏（臨時或永久）。,,,獲得性,LQTs,，因為合并存在的多種影響復(fù)極的因素可發(fā)生協(xié)同作用導(dǎo)致心律失常，需予注意，糾正可逆的影響因素。,,,補鉀、補鎂：,↓,觸發(fā)激動、,↓,尖端扭轉(zhuǎn)型室速.,,,其它治療：美西律對,LQT,有效。,,,,β,受體阻滯劑及左心交感神經(jīng)切除術(shù)（,LCSD,）：先天性LQTs,,,埋藏式心臟復(fù)律除顫器（,ICD,）：無糾正的

25、因素者、治療期間有 心臟驟停而需心肺復(fù)蘇者；首次心臟事件即是心臟驟停者。,,,QT間期延長/TdP的治療原則及方法,FDA關(guān)于QT/QTc延長的嚴重警告,及處理原則,,,治療前,,12,導(dǎo)聯(lián)心電圖,,測量血清肌酐， 鈣，鎂，鉀,,糾正電解質(zhì)（,K,+,>4 mEq/L,；,Mg,2+,>1.8 mg/dL,）,,停用其他可導(dǎo)致,QTc,延長的治療,,如果,QTc>500 ms,，進行一系列的記錄，并評估風險,-,受益比,治療期間,,糾正電解質(zhì)（,K,+,>4 mEq/L; Mg,2+,>1.8 mg/dL,）,住院期間心臟監(jiān)測,,如果,QTc>500 ms,，立即糾正所有可能因素，并評估風險,

26、-,受益比,,如果出現(xiàn)癥狀，立即停用藥物，并評估風險,-,受益比,,如果問題解決，如果,QTc<460 ms,，則繼續(xù)給藥,心電圖和電解質(zhì)監(jiān)測推薦,抗心律失常,藥物的有效性與安全性,A. Control,A,B.,致心律失常作用,B,C,C.,抗心律失常作用,,鎂制劑的抗心律失常作用,緩慢性心律失常的治療,不需針對性治療：無癥狀竇緩、I度AVB、無癥狀希氏束以上II度AVB,,,可能需要治療：竇性心動過緩40 bpm)、無癥狀2度II型AVB適應(yīng)征：癥狀性竇性心動過緩,,,需要起搏治療：完全性傳導(dǎo)阻滯伴癥狀性心動過緩,,CHF,,室性逸搏心律：頻率4 s,,神志改變,,2度AVB伴心動過緩,,

27、AF伴3度AVB,,,,起搏方式：單腔起搏（AAI； VVI）,,雙腔起搏（DDD， DDDR）,,多腔起搏,,,起搏器植入術(shù)并發(fā)癥，術(shù)后隨訪和調(diào)控,室性心律失常的意義,生存率,生存率,總和,存在心衰,室性心律失常的治療,良性心律失常：不需治療或針對癥狀治療（beta阻滯劑）,,,有預(yù)后意義的心律失常：積極治療原發(fā)病， beta阻滯劑，胺碘酮可能降低心律失常死亡率,,,惡性心律失常：積極治療心律失常,,ICD放電次數(shù),,積極治療原發(fā)病,,介入治療：射頻消融,,外科：,,胺碘酮：,胺碘酮：口服與靜脈給藥作用不同,,QT,間期正?；颊叩男穆墒С?,,口服：,0.2g/,次，日,3,次 ，,1,周,

28、0.2g/,次，日,2,次，,1,周,,0.2g/,日，,3-6,月,0.2g/,次，,5-6,次,/,周。,,（重癥：,800mg/d,，,1-3,周,400mg/d,，持續(xù),1,月,,200-400mg/,周維持。）,,,靜脈：惡性室性心律失?；蚴疑闲孕穆墒С＜毙杩刂菩氖衣守摵闪?75-150mg,，靜注≥,10min (5-10%,葡萄糖液,50-100ml,稀釋,),，,0.5-1h,可重復(fù),,，維持量,0.5-2mg/min,，,6h,，,0.5mg/min,，持續(xù),18,小時。,,,β,阻滯劑：選擇性、長效藥物，靜脈用艾司洛爾,抗心律失常藥物的應(yīng)用,抗心律失常藥對生存率的影響,相對

29、死亡危險性,β,阻滯劑有效地降低缺血性心臟病和心力衰竭患者心律失常的死亡率和總死亡率。,,美托洛爾，卡維地洛,,胺碘酮（可達龍）：,↓心律失常死亡率，,↑總死亡率,射頻消融（RFCA）治療心律失常,A.,消融位點,B.,消融反應(yīng),除顫和復(fù)蘇（CPR）早晚對心臟性猝死生存率的影響,Cummins RO.,Annals Emerg Med.,1989;18:1269-1275.,,,,,,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,復(fù)蘇成功率,%,開始時間（分）,心律失常的ICD治療適應(yīng)癥,無可逆原因或原因不可逆的VF或血流動力學,,不穩(wěn)定

30、的VT致心臟驟停者,,,2. 器質(zhì)性心臟病伴自發(fā)SVT，無論,,血流動力學穩(wěn)定與否,,,3. 原因不明暈厥電生理檢查中誘發(fā),,有血流動力學改變的VT或VF,,,4. 非缺血性心臟病和MI患者LVEF<35%，MI后NYHA心功能2-3級,,,5. MI 40天后，雖NYHA心功能1級，但LVEF<30%,,,6. MI 后非持續(xù)VT，LVEF<40%, 心電生理檢誘發(fā)出SVT或VF,,,心臟毒性：早期舒張功能改變，可無癥狀，僅有,↑,HR,,,晚期收縮功能障礙（,↓,LVEF,）,,,2. 心臟毒性機制：,,,氧化應(yīng)激：促進氧自由基的形成,,心肌細胞凋亡：超氧陰離子,O2?,和,

31、p53,介導(dǎo),Bax,的表達，,,↑,Bax/Bcl-XL,促凋 亡比例化,p38,、,MAPK, JNK MAPK,和,,caspase 9,,,,3.,慢性和延遲性毒性與其累積劑量呈正相關(guān),,,4.,期檢測：超聲心動圖，組織多普勒顯像，超聲心動，肌鈣蛋白采樣，,NT-proBNP,水平，,放射性核素血管造影，,,,,藥物毒性導(dǎo)致心功能不全的機制,心臟毒性致,心力衰竭,的臨床定義,1）與心衰（HF）相關(guān)的左室射血分數(shù)（LVEF,）減少的心肌病,,,2,）出現(xiàn)心衰的癥狀（,NYHA,分級,II-IV,級）,,,3,）出現(xiàn)心衰的體征，如,S3,奔馬律，心動過速或二者均有,,,4,）,LEVF,較

32、基線值下降,5-55%,，同時伴有心衰體征或癥狀；,LEVF,較基線值下降,10-55%,，不伴有心衰體征和癥狀,,抗腫瘤藥物相關(guān)的左心室功能不全風險,化療藥物,,概率（%）,蒽環(huán)類,阿霉素,3 -26,,柔紅霉素,0.9-3.3,,表阿比星,5-18,烷化劑,紫杉醇,7-28,,多希紫杉醇,17,抗代謝藥,克羅拉濱,27,抗微小管類,多西秦索,2.3-8,單克隆抗體型酪氨酸激酶抑制劑,貝伐單抗,1.7-3,,曲妥單抗,2-2.8,蛋白酶抑制劑,硼替佐米,2-5,小分子酪氨酸激酶抑制劑,達沙替尼,2-4,,拉帕替尼,0.5-1.7,,伊馬替尼,1.5-2.2,,舒尼替尼,2.7-11,蒽環(huán)類藥

33、物劑量依賴性心臟毒性,Jean-Jacques Monsuez et al. International Journal of Cardiology. 2010,方法,抗腫瘤治療前,抗腫瘤治療期間和治療后隨訪,臨床評價,家族和個人既往病史；體格檢查；診斷；風險評估；,體格檢查；腫瘤治療評價,檢查,血壓評估；胸部X片；左室射血分數(shù)評價；心電圖；動態(tài)心電圖；超聲多普勒；MUGA掃描,隨訪與重復(fù)對照,血清標記物,肌鈣蛋白；BNP；髓過氧化物酶,,,隨訪,Adriana Albini, et al. JNCI. 2009,腫瘤患者的心血管評價,心臟毒性監(jiān)測方法,超聲心動（心臟彩超）：應(yīng)用最多、評價心

34、功能,,,心電圖：心肌缺血、心律失常,,,生化指標：心肌酶和腦鈉肽是主要的兩個指標,,,多門控血池顯像技術(shù)：測定LVEF準確，重復(fù)性高,,,其他指標：其他檢查方法包括同位素標記的目標心,,臟，現(xiàn)有內(nèi)皮損傷標志物、心肌活檢 和核磁共振等,抗腫瘤藥物引起的心功能不全的處理,預(yù)防,-,治療,、,調(diào)整生活方式,,,急性與慢性心功能不全的處理,,,保護心?。?ACE,I,、,ARB,、,,?,阻滯劑，劑量個體化,,,抗凝劑或抗血小板聚集藥物預(yù)防血栓栓塞,,,其他合適的治療,,蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診療路線圖,合并缺血性心臟病的,預(yù)防與治療,改善生活方式,,改善缺血,,Revascularizatio

35、n,,Beta-blocker,,預(yù)防斑塊破裂,,Statin,,ACE inhibitor,,Aspirin,,提高心臟電穩(wěn)定性,,Beta-Blocker,,ACE inhibitor,改善心功能,,ACE inhibitor,,Beta-Blocker,,預(yù)防心律失常,,Beta-Blocker,,Amiodarone,,終止VF/VT發(fā)作,,ICDs,,AEDs,,射頻消融,,阻斷醛固酮的作用,,Aldosterone receptor blockade,Zipes DP.,Circulation,. 1998;98:2334-2351.

36、 Pitt B.,N Engl J Med,. 2003;348:1309-1321.,安全性與有效性（,Safety/Effectiveness):,,抗心律失常藥,CAST,試驗的教訓(xùn)：死亡率,↑,2-3,倍,,,風險與獲益（,Risk/Benefit),,,花費與獲益（,Cost/Benefit),,,藥物的評價,抗心律失常,致心律失常,抗腫瘤藥物的心臟毒副作用及其機制,化療藥物種類,藥物,心臟副作用,機制,相關(guān)危險因素,檢測,預(yù)防,蒽環(huán)類,阿霉素，,,表阿霉素，,,柔紅霉素，,,佐柔比星，,,米托蒽醌，,,胺苯吖啶，,,阿克拉霉素A,,,急性：心衰、心律失常、QT延長、無特

37、異性T波改變,,,慢性（劑量依賴性）：左室功能障礙（非可逆性）,心肌細胞損傷：,,1.氧化應(yīng)激（氧自由基產(chǎn)生）,,2.心肌細胞凋亡,老齡，兒童，放療，紫杉醇，環(huán)磷腺苷，曲妥單抗,ECG，2-DE，放射性核素血管造影，MRI，肌鈣蛋白，NT-proBNP,考慮藥物累計劑量，,,持續(xù)給藥，,,抗氧化劑（右雷佐生）,烷化劑,環(huán)磷腺苷,急性心衰（?？赡妫?，心包積液，心律失常,氧自由基生成,蒽環(huán)類藥物,,2-DE,,,順鉑,,心肌缺血,,環(huán)磷腺苷，縱膈放療,ECG，肌鈣蛋白,,化療藥物種類,藥物,心臟副作用,機制,相關(guān)危險因素,檢測,預(yù)防,抗體型酪氨酸激酶抑制劑（TKI）,曲妥單抗,左室功能障礙（可逆）

38、,抑制erbB2保護性通路,老齡，蒽環(huán)類藥物，紫杉烷,ECG，2-DE，放射性核素血管造影,使用蒽環(huán)類藥物后，延遲給藥時間，左室射血分數(shù)監(jiān)測，MRI,,貝伐單抗,高血壓，左室功能障礙，靜脈血栓栓塞,抑制內(nèi)皮細胞生長因子,蒽環(huán)類藥物,,縱膈放療,2-DE,,,西妥昔單抗，利妥昔單抗,直立性高血壓,與過敏反應(yīng)及血管性水腫相關(guān),,,,,阿倫單抗,高血壓，左室功能障礙，心肌缺血,,,,,化療藥物種類,藥物,心臟副作用,機制,相關(guān)危險因素,檢測,預(yù)防,抗代謝藥,5-氟尿嘧啶，卡培他濱,心肌缺血，急性心肌梗死，心律失常,冠脈痙攣，心肌細胞毒性,老齡，吸煙，冠心病，奧沙利鉑,ECG，Hoter監(jiān)測，肌鈣蛋白

39、,硝酸鹽，鈣通道阻滯劑，,?,阻,微管抑制劑,,紫杉醇，多西紫杉醇,心動過緩，暈厥，左室功能障礙，室速，心肌缺血,心肌細胞損傷,蒽環(huán)類藥物,,ECG，2-DE，肌鈣蛋白,延遲蒽環(huán)類,,藥物與紫杉烷之間的給藥,未分類,吉西他濱,心包積液,未知,縱膈放療,2-DE,放療患者避免給藥,,維甲酸,心包積液，左室功能障礙,維甲酸綜合征,,,,,三氧化二砷,QT延長，尖端扭轉(zhuǎn)性室速,作用于離子通道,,,,,達沙替尼,左室功能障礙，心衰,,,,,化療藥物種類,藥物,心臟副作用,機制,相關(guān)危險因素,檢測,預(yù)防,小分子TKI,伊馬替尼,左室功能障礙,抑制保護性的線粒體通路,蒽環(huán)類藥物,,曲妥單抗,ECG，2-D

40、E,左室射血分數(shù)監(jiān)測,,舒尼替尼,左室功能障礙，心肌缺血，心電圖改變，高血壓,線粒體損傷,CAD，左室功能障礙或左室肥厚，蒽環(huán)類藥物,,,,索拉菲尼,左室功能障礙,,,,,,埃羅替尼,心肌缺血，急性心肌梗死,,吉西他濱,,,,拉帕替尼,左室功能障礙，心衰,,蒽環(huán)類藥物,,曲妥單抗,,,,達沙替尼,左室功能障礙，心衰,,,,,總結(jié),抗腫瘤藥物通過改變心臟的電生理狀況和對心肌的影響增高心血管病的發(fā)生率及致死率,,,腫瘤患者合并的多種心血管異常是心源性死亡及猝死率較高的獨立危險因素,,,嚴密監(jiān)測與積極處理腫瘤患者的心血管狀況對減少合并癥、改善預(yù)后意義較大,,,加強多學科協(xié)作，平衡利弊、綜合處理,,致謝！,