香豆素類抗癌機制摘要

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1、摘要：香豆素(coumarin)是一類具有苯并a吡喃酮母核天然產(chǎn)物的總稱，通常依據(jù)a吡喃酮 環(huán)上取代基的不同結(jié)合，將其分為簡單、呋喃、吡喃和其他香豆素類化合物4 種。實驗研究 發(fā)現(xiàn)香豆素類化合物具有抗HIV、抗癌、降壓、抗心律失常、抗骨質(zhì)疏松、鎮(zhèn)痛、平喘及抗 菌等多種生物活性，具有潛在的藥用價值，其中抗腫瘤作用是一個研究熱點。因此,研究開 發(fā)更多天然植物香豆素成分，尋找有效的先導(dǎo)化合物, 完善香豆素類化合物的提取工藝,合成 并篩選出高效低毒的香豆素類化合物及其衍生物已成為當(dāng)今藥物研究與開發(fā)工作的重中之 重。 關(guān)鍵詞：香豆素；抗腫瘤；綜述 香豆素類化合物在結(jié)構(gòu)上可以看成是順式鄰羥基桂 皮酸脫水而

2、形成的內(nèi)酯類化合物。自 1812 年 Vauquelin 從植物 Daphnealpina 中首次得到香 豆素類化合物瑞香苷(daphnin) ［1］，至今已研究數(shù)百種香豆素類化合物。此類化合物廣泛 存在于植物界,特別是在傘形科、蕓香科、菊科、豆科、茄科等植物中分布廣泛。如蛇床子、 獨活、白芷、枳殼、前胡、秦皮、茵陳、補骨脂、續(xù)隨子等中藥均含有這類成分。其生物學(xué) 活性的多樣性,為國內(nèi)外學(xué)者研究一直所重視。本文就其抗腫瘤作用做一綜述。 1 簡單香豆 素類(simple coumarins) 簡單香豆素類是只在香豆素苯環(huán)一側(cè)有取代基，取代基取代位 置主要為C-7位、C-6位或C-8位，C-7位總

3、為含氧基。這類香豆素廣泛存在于傘形科植物中 的傘形花內(nèi)酯(skimmetin),秦皮中的七葉內(nèi)酯(aesculetin)、茵陳中的濱蒿內(nèi)酯(escoparone), 蛇床子中的蛇床子素、獨活中的當(dāng)歸內(nèi)酯(angelica lactone)、瑞香中的瑞香素(daphnetin), 蛇床子中的蛇床子素(osthole)，秦皮中的秦皮苷(fraxin,又名白蠟素苷、白蠟樹苷)、秦皮素 (fraxetin,又名秦皮亭、白蠟素、白蠟樹內(nèi)酯)和橙皮中的橙皮油素(auraptene)以及東莨菪素 (scopoletine)等［1］。 日本學(xué)者Fijioka等［2］體外實驗研究表明，蛇床子素對胃腺癌細胞 M

4、K-1,人宮頸癌傳代 細胞Hela和B16F10細胞均有明顯的抑制作用，其ED50分別為 82.7,53.0,61.3 ug?mL-1。周 則衛(wèi)等［3］研究報道，蛇床子素體外對培養(yǎng)的人肺腺癌A549和 肝癌Bel-7402細胞的抑制活性較明顯，體內(nèi)蛇床子素對小鼠肝癌H22實體瘤也有明顯的抑 制活性，且抑瘤率在62%?73%之 間。周俊等［4］通過建立BALB/C裸鼠的人肺腺癌和肺鱗癌 模型，給予Osthole 1.5卩g/(g?d)，結(jié)果顯示Osthole對肺鱗癌的抑瘤率為69. 5%,對肺腺癌的抑 瘤率為 50. 0%,對 DR-70 也有 顯著降低作用,且對肺鱗癌的抑制作用較為明顯。張慶林

5、等［5］ 報道蛇床子中提取物3個香豆素類活性成分歐芹屬素乙(imperatorin),愛得爾庭(edultin),9-異 丁酰氧基-0-乙?；鐐惐葋嗆赵?3‘ -iso-butyryloxy-O-acetyl columbianetin)。體外實驗均對 耐藥的腫瘤細胞KBV2000具有明顯的逆轉(zhuǎn)活性。且含量10.0卩g?mL-1時化合物edultin的 活性最強，對VCR的逆轉(zhuǎn)因子達8.27 ；其次為10.0卩g?mL-1的化合物3 ' -iso-butyryloxy-O-acetyl columbianetin；對 VCR 的逆轉(zhuǎn)因子為 5.45，效果最差的是 10.0 卩 g ? mL-

6、1的化合物imperatorin,對VCR的逆轉(zhuǎn)因子為2.78。效應(yīng)與計量呈明顯的相關(guān)性。有 報道，秦皮甲素(aesculin)、秦皮乙素(aesculetin)對腫瘤細胞也有一定的抑制作用和免疫調(diào)節(jié) 作用，Chu等［6］分別以濃度和時間為變量研究了秦皮乙素對白血病患者HL-60早幼粒細胞 的抑制作用，結(jié)果表明秦皮乙素(aesculetin)可通過加快細胞色素C中的胞質(zhì)遷移從而引起白 血病細胞的凋亡。Wang等⑺利用免疫印跡分析研究了秦皮乙素(aesculetin)對白血病細胞 HL-60 G1期調(diào)控因子的影響,結(jié)果表明秦皮乙素通過誘導(dǎo)G1期細胞周期阻滯從而抑制白血病 細胞HL-60的增殖。還

7、有報道，中藥丁公藤(obtuseleaf erycibe stem)中的東莨菪素 (scopoletine)體外實驗對鼻咽癌9KB的ED50為100卩g?mL-1 ⑻。香豆素類化合物傘 形花內(nèi)酯劉寄奴酸酯、濱蒿內(nèi)酯、牛防風(fēng)素、蛇床素、馬栗樹皮苷、環(huán)氧酸橙皮油素、酸橙 皮油素等對人胃癌細胞株BGC細胞、人白血病細胞株HL-60細胞、人肝癌細胞株BEL-7402 細胞的生長與人表皮癌細胞系A(chǔ)432細胞株、人乳腺癌細胞系BCAP細胞株、人膀胱癌細胞 系 E-J 細胞株的增殖均有不同程度的抑制作用，且呈濃度-效應(yīng)關(guān)系［9-12］ 。 WeberUS 等對 一些具有抗腫瘤作用的香豆素類化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)

8、物 7-羥基香豆素(傘形花內(nèi)酯 skimmetin)類化合物也進行了研究。經(jīng)藥理研究發(fā)現(xiàn)兩者對胃癌細胞、結(jié)腸癌細胞(Caco-2)、 肝細胞瘤(HepG2)及原始淋巴細胞(CCRF CEM)的擴增都有抑制作用，且抑制作用與藥物濃度有 關(guān)，香豆素類化 合物的IC50為1.59?3.57 mM,其代謝產(chǎn)物7-羥基香豆素類化合物的IC50為 0.68?2.69 mM［13］。另有報道瑞香素通過其細胞毒性、誘導(dǎo)腫瘤細胞分化等途徑發(fā)揮抗 腫瘤作用［14］。2咲喃香豆素類(furocoumarins)香豆素類成分如7位羥基與6位或8位取 代基-異戊烯基環(huán)合形成呋喃環(huán)，同時降解失去3 個碳原子，即屬呋喃香豆

9、素類。如存在于 補骨脂中的補骨脂內(nèi)酯(psoralen),牛尾獨活(Heracleum hemsleyanum)中的佛手柑內(nèi)酯 (bergapten),中藥白芷素植物中的比克白芷素(imperatorin)、脫水比克白芷素、紫花前胡 (Peucedanum decursivum)中 的紫花前胡苷(nodakenin)及其苷元(nodakenetin), 云前胡 (Peucedanum rubricaule)中的石防風(fēng)素(deltoin)，當(dāng)歸中的當(dāng)歸素(angelicone)、花椒毒內(nèi)酯 (xanthotoxin),牛尾獨活中的虎耳草素(pimpinellin)、異佛手柑內(nèi)酯(isoberg

10、apten)茴芹內(nèi)酯 (Pimpinellin)均屬角型吠喃香豆素類。獨活中的哥倫比亞內(nèi)酯(columbianadin),旱前胡 (Ligusticum daucoides)中的旱前胡甲素(daucoidin A)、旱前胡乙素(daucoidin B)等。 Misty Prince等(2006) ［15］研究報道咲喃香豆素對小鼠乳腺中7,12-二甲基苯并蒽DNA加合物的 形成較簡單香豆素有強的抑制作用，從而抑制乳腺癌的發(fā)生。趙益業(yè)等［16］ 報道補骨脂素 能使MCF-7/ADR細胞對ADR的IC50值降低，細胞內(nèi)ADR濃度升高，通過逆轉(zhuǎn)MDR從而提高 化療效果。蔡宇等等［17］報道補骨脂素在非

11、細胞毒性劑量下能使MCF-7/ADR細胞Bcl-2表達 降低，從而抑制MCF-7多藥耐藥細胞株Bcl-2基因蛋白表達，呈劑量依賴性。韓建勛等［18］ 8- 甲氧基補骨脂素(8-MOP)通過增強細胞P16和nm23-H 1蛋白表達可調(diào)節(jié)MEC-1細胞部分基 因的表達，從而影響細胞相關(guān)的生物學(xué)特性。Masafumi Miyazaki等(2005)［19］報道8-甲氧基 補骨脂素可以通過抑制細胞色素P-450的代謝活性，而阻止由N-亞硝基嗎啉引起的肺腺瘤 細胞的變性。Yuba Raj Pokharel等(2006) ［20］報道枳殼中的異歐前胡素可通過增強谷胱甘 肽轉(zhuǎn)硫酶活性以抑制細胞色素P-448

12、,進而抑制肝內(nèi)強致癌物黃曲霉毒素B1 (AFB1)毒性， 起到很好的保肝效果，減少肝癌的發(fā)病率。Heather E. Kleiner等(2001) ［21］報道通過口服 異虎耳草素(isopimpinellin異茴香內(nèi)酯)，對7,12-二甲基苯并蒽所引起的皮膚瘤具有明顯抑 制效果。另有報道，前胡內(nèi)酯(Imperatonin)、佛手柑內(nèi)酯(Bergapten)和氧化前胡素對艾氏癌、 肉瘤 37、 180、 45 和黑色素瘤、瓦克氏肉瘤-256 均有抑制作用,且對艾氏瘤和肉 瘤 45 抑制 作用最大［22］。楊秀偉等報道［9-12］前胡素、二氫山芹醇當(dāng)歸酸酯(columbianadin哥倫比亞 內(nèi)

13、酯)、花椒毒素、虎耳草素、異虎耳草素、歐前胡素、香柑內(nèi)酯、去甲基咲喃皮納靈、前 胡素和二氫山芹醇當(dāng)歸酸酯等對人胃癌細胞株BGC細胞、人白血病細胞株HL-60細胞、人 肝癌細胞株BEL-7402細胞的生長與人表皮癌細胞系A(chǔ)432細胞株、人乳腺癌細胞系BCAP細 胞株、人膀胱癌細胞系 E-J 細胞株的增殖均有不同程度的抑制作用，且呈濃度-效應(yīng)關(guān)系。 3 吡喃香豆素類(pyranocoumarins)與咲喃香豆素類相似，7位經(jīng)基與6位或8位取代基-異戊 烯基縮合形成吡喃環(huán)， 即屬吡喃香豆素類。 如紫花前胡素( decursin) ,紫花前胡醇 (1-decursidinol),紫花前胡香豆 素I，花

14、椒內(nèi)酯(xanthyletin)，狹縫芹中的狹縫芹素 (suksdorfin)［23］，白花前胡(Peucedanum praeruptorum沖的北美芹素((pteryxin)、白花前胡丙素 ［(+)praeruptorin C］、白花前胡苷 II(praerosideII)等。 Fong 等［24］報道,Pra-C 可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細 胞的多藥耐藥性，并在10?30 mg -L-1濃度時可促使HL-60腫瘤細胞凋亡，且凋亡程度隨Pra-C 濃度增加而增加。Pra-C除了可以誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡外，還。另有報道Pra-C不但在逆轉(zhuǎn)耐藥 株 KB-Vl 腫瘤細胞對阿霉素、紫杉醇、嘌呤霉素、長春堿等

15、藥物的耐藥性時作用明顯,還可以 增加阿霉素等藥物在腫瘤細胞中的積聚，并通過下調(diào)腫瘤細胞P-糖蛋白的表達和減少細胞 內(nèi)ATP來抑制腫瘤細胞增殖［25］。4其他香豆素類(other coumarins)從植物中發(fā)現(xiàn)的天然 香豆素類成分，還有些化合物的結(jié)構(gòu)不能歸屬于上述3種類型，主要包括在a-吡喃酮環(huán)上有 取代基的香豆素類，香豆素二聚體、香豆素三聚體類，如從續(xù)隨子中得到的雙七葉內(nèi)酯 (bisaesculetin)是香豆素二聚體，茵陳中的茵陳素(capillarin)，白花丹中的白花丹精 (plumbagin),它們也不屬于上述3種類型。 蔣幼凡等［26］報道茵陳素通過抑制DNA合 成，將細胞阻滯

16、于G0/G1期，從而抑制肺癌細胞的增殖，并呈劑量依賴性，以160ug/mL抑 制作用最明顯，抑制率達52.4%。Itoigawa M.等人從藤黃科植物Calophyllum inophyllumL中 分離得到的 10 種 4-苯基香豆素 衍生物 ,均對淋巴瘤 Raji 細 胞 中由 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate(TPA阿特普)引起的 Epstein-Barr 病毒早期抗原(EBV-EA) 激活有抑制作用；體內(nèi)實驗對大鼠皮膚腫瘤細胞擴增 具有明顯的抑制作用［27］ 。有報道， 豆科植物紅車軸草鮮草、紫苜蓿腐草、白香草木犀、腐敗植物中的雙香豆素(Dico

17、umard異 名敗壞翹搖素)在體外通過抑制細胞核酸的合成,可抑制艾氏腹水癌(EAC)細胞的增殖［28］。 另有報道，香豆素類化合物紫苜蓿酚、考邁斯托醇、甘草香豆素、羌活烯醇等對人膀胱癌細 胞系E-J細胞株、人乳腺癌細胞系BCAP細胞株的增殖以及人白血病細胞株HL-60細胞的生 長均有抑制作用，且呈濃度-效應(yīng)關(guān)系［9-12］。Srinivas等［29］研究了香豆素類化合物白花丹 精通過刺激ME-180細胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生、損傷線粒體，使其膜電位下降，引起ME-180細胞凋亡, 從而顯著的抑制宮頸癌細胞ME-180增殖?；⒍菘浦参飵r白菜中的巖白菜素(bergenin) 對嗎啉加亞硝酸鈉所致小鼠肺腺癌

18、有很強的抑制作用［30］ 。 就現(xiàn)今研究來看，香豆素類 化合物具有種類多,來源廣, 分子量小、合成較簡單、生物利用度高等優(yōu)點。其抗腫瘤作用已 引起了眾多學(xué)者關(guān)注與的研究，其應(yīng)用與開發(fā)的前景廣闊。我國雖擁有極其豐富的植物資源， 但香豆素的研究在我國起步較晚。因此，我們今后要完成以下幾方面的工作：第一，要尋找、 開發(fā)更多植物的香豆素類成分，將香豆素類化合物研究向其深度及廣度方向的發(fā)展；第二 改進和完善香豆素成分的提取、分離及純化的方法,對更多種屬的天然藥物進行開發(fā),從而形 成較為成熟的特色化提取分離工藝；第三，對所分離純化得到的香豆素單體化合物進行抗腫 瘤活性的廣泛篩選 ,尋找高效低毒的先導(dǎo)化合物,在此基礎(chǔ)上合成并篩選出更為高效低毒的 香豆素類衍生物；第四，在探究其抗腫瘤作用時,必須重視其來源與產(chǎn)地，因為不同來源的 香豆素類化合物其結(jié)構(gòu)可能不一樣,抗腫瘤作用的活性會有差異；最后,要兼顧香豆素類化合 物的其它活性，有必要對其進行充分挖掘,從而為更多腫瘤性疾病患者帶來希望。