氨基酸類藥物

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1、,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,第 10 章 氨基酸類藥物,第一節(jié)、氨基酸的種類及物化性質(zhì),第二節(jié)、氨基酸的生產(chǎn)方法,第三節(jié)、氨基酸及其衍生物在醫(yī)藥中的應(yīng)用,第四節(jié)、賴氨酸的生產(chǎn),第五節(jié)、賴氨酸的提取與精制,氨基酸在醫(yī)藥上主要用來制備復(fù)方氨基酸輸液，也用作治療藥物和用于合成多肽藥物。目前用作藥物的氨基酸有一百幾十種，其中包括構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸有20種和構(gòu)成非蛋白質(zhì)的氨基酸有100多種。,由多種氨基酸組成的復(fù)方制劑在現(xiàn)代靜脈營養(yǎng)輸液以及“要素飲食”療法中占有非常重要的地位，對維持危重病人的營養(yǎng)，搶救患者生命起積極作用，成為現(xiàn)代醫(yī)療中不可少

2、的醫(yī)藥品種之一。,谷氨酸、精氨酸、天門冬氨酸、胱氨酸、L多巴等氨基酸單獨(dú)作用治療一些疾病，主要用于治療肝病疾病、消化道疾病、腦病、心血管病、呼吸道疾病以及用于提高肌肉活力、兒科營養(yǎng)和解毒等。此外氨基酸衍生物在癌癥治療上出現(xiàn)了希望。,第一節(jié)、氨基酸的種類及物化性質(zhì),一、氨基酸的組成與結(jié)構(gòu),一個(gè)堿性氨基又含有一個(gè)酸性羧基的有機(jī)化合物,其氨基直接連接在-碳原子上，這種氨基酸被稱為-氨基酸。是肽和蛋白質(zhì)的構(gòu)件分子，也是構(gòu)成生命大廈的基本磚石之一。,1、氨基酸的物理通性,1）都是無色結(jié)晶,熔點(diǎn)約在230以上，大多沒有確切的熔點(diǎn)，熔融時(shí)分解并放出CO,2,；都能溶于強(qiáng)酸和強(qiáng)堿溶液中，除,胱氨酸,、,酪氨酸

3、,外，均溶于,水,；除,脯氨酸,和,羥脯氨酸,外，均難溶于,乙醇,和,乙醚,。無色晶體，水中溶解度各不同，取決于側(cè)鏈。氨基酸能使水的介電常數(shù)增高。氨基酸的晶體是離子晶體。氨基酸是離子化合物。,2）,有堿性,(二元氨基一元羧酸,例如賴氨酸;,酸性,(一元氨基二元羧酸,例如谷氨酸);,中性,(一元氨基一元羧酸,例如丙氨酸)三種類型。大多數(shù)氨基酸都呈顯不同程度的酸性或堿性，呈顯中性的較少。所以既能與酸結(jié)合成鹽，也能與堿結(jié)合成鹽。,3)由于有不對稱的碳原子，呈旋光性、紫外吸收,同時(shí)由于空間的排列位置不同，又有兩種構(gòu)型：D型和L型，組成蛋白質(zhì)的氨基酸，都屬L型。,20種氨基酸，除甘氨酸外，其它氨基酸的-

4、碳原子均為不對稱碳原子?？梢杂辛Ⅲw異構(gòu)、有旋光性。氨基酸的構(gòu)型也是與甘油醛構(gòu)型比較而確定的。從蛋白質(zhì)酶促水解得到的-氨基酸，都屬于L-型，但在生物體中(如細(xì)菌)也含有D-型氨基酸。,紫外吸收,構(gòu)成蛋白質(zhì)的20種氨基酸在可見光區(qū)都沒有光吸收，但在遠(yuǎn)紫外區(qū)(220nm)均有光吸收。,在近紫外區(qū)(220-300nm)只有酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸有吸收光的能力?？梢酝ㄟ^測定280nm 處的紫外吸收值的方法對蛋白溶液進(jìn)行定量。,苯丙氨酸的,max257nm,酪氨酸的,max275nm,色氨酸的,max280nm,4)氨基酸是兩性電解質(zhì),同一分子上帶有能釋放質(zhì)子的正離子基團(tuán)和能接受質(zhì)子的負(fù)離子基團(tuán)。兼性離

5、子本身既是酸又是堿。因此它既可以和酸反應(yīng)，也可以和堿反應(yīng)。氨基酸在水溶液中或在晶體狀態(tài)時(shí)，都以兼性離子形式存在。,等電點(diǎn)理論的應(yīng)用,A.,等電點(diǎn)時(shí)，氨基酸的溶解度最小，易沉淀。利用該性質(zhì)可分離制備某些氨基酸。例如谷氨酸的生產(chǎn)，即將微生物發(fā)酵液的pH值調(diào)至3.22（谷氨酸的等電點(diǎn)）而使谷氨酸沉淀析出。,B.,利用各種氨基酸的等電點(diǎn)不同，可通過電泳法、離子交換法等在實(shí)驗(yàn)室或工業(yè)生產(chǎn)上進(jìn)行混合氨基酸的分離或制備。氨基酸的等電點(diǎn)可由其分子上解離基團(tuán)的解離常數(shù)來確定,2、氨基酸的化學(xué)通性,(略),氨基的化學(xué)反應(yīng),與亞硝酸的反應(yīng),范斯來克法定量測定氨基酸的基本反應(yīng)。,脫氨基反應(yīng),：,酶催化的反應(yīng),形成酰鹵

6、的反應(yīng),：,這是使氨基酸羧基活化的一個(gè)重要反應(yīng),疊氮化反應(yīng),：,常作為多肽合成活性中間體，活化羧基。,脫羧反應(yīng),：酶催化的反應(yīng),成肽反應(yīng),：,是多肽和蛋白質(zhì)生物合成的基本反應(yīng),側(cè)鏈基團(tuán)反應(yīng)：,與金屬離子的螯合性質(zhì)可用于體內(nèi)解毒。,氨基酸的基團(tuán)特殊反應(yīng),茚三酮反應(yīng),米倫反應(yīng) Mliion reaction,酪氨酸,與米倫試劑（硝酸汞溶于含有少量亞硝酸的硝酸中）反應(yīng)即生成白色沉淀，加熱后變成紅色。含有酪氨酸的蛋白質(zhì)也有此反應(yīng)；,坂口反應(yīng) Sakaguchi reaction,在堿性溶液中，胍基與含有,萘酚及次溴酸鹽的試劑反應(yīng)，生成紅色物質(zhì)。這是對于,精氨酸,專一性較強(qiáng)、靈敏度較高的一個(gè)反應(yīng)；,Pa

7、uly反應(yīng),組氨酸,的咪唑基在堿性條件下，可與重氮化的對氨基苯磺酸偶聯(lián)產(chǎn)生紅色物質(zhì)。,酪氨酸,也有此反應(yīng)；,醛類反應(yīng),在硫酸存在下，色氨酸與對二甲氨基苯甲醛反應(yīng)產(chǎn)生紫紅色化合物，此反應(yīng)用于鑒定,色氨酸,；,鉛黑反應(yīng),胱氨酸,和,半胱氨酸,被強(qiáng)堿破壞后，能放出硫化氫，與醋酸鉛反應(yīng)生成黑色的硫化鉛沉淀。,二、氨基酸的命名與分類,20種蛋白質(zhì)氨基酸在結(jié)構(gòu)上的差別取決于側(cè)鏈基團(tuán)R的不同。通常根據(jù)R基團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)或性質(zhì)將20種氨基酸進(jìn)行分類。,中文名稱,英文名稱,符號與縮寫,分子量,側(cè)鏈結(jié)構(gòu),類 型,丙氨酸,Alanine,A 或 Ala,89.079,CH,3,-,脂肪族類,精氨酸,Arginine,

8、R 或 Arg,174.188,HN=C(NH,2,)-NH-(CH,2,),3,-,堿性氨基酸類,天冬酰胺,Asparagine,N 或 Asn,132.104,H,2,N-CO-CH,2,-,酰胺類,天冬氨酸,Aspartic acid,D 或 Asp,133.089,HOOC-CH,2,-,酸性氨基酸類,半胱氨酸,Cysteine,C 或 Cys,121.145,HS-CH,2,-,含硫類,谷氨酰胺,Glutamine,Q 或 Gln,146.131,H,2,N-CO-(CH,2,),2,-,酰胺類,谷氨酸,Glutamic acid,E 或 Glu,147.116,HOOC-(CH,2

9、,),2,-,酸性氨基酸類,甘氨酸,Glycine,G 或 Gly,75.052,H-,脂肪族類,組氨酸,Histidine,H 或 His,155.141,N=CH-NH-CH=C-CH,2,-|_|,堿性氨基酸類,異亮氨酸,Isoleucine,I 或 Ile,131.160,CH,3,-CH,2,-CH(CH,3,)-,脂肪族類,亮氨酸,Leucine,L 或 Leu,131.160,(CH,3,),2,-CH-CH,2,-,脂肪族類,賴氨酸,Lysine,K 或 Lys,146.17,H,2,N-(CH,2,),4,-,堿性氨基酸類,蛋氨酸,Methionine,M 或 Met,149

10、.199,CH,3,-S-(CH,2,),2,-,含硫類,苯丙氨酸,Phenylalanine,F 或 Phe,165.177,Phenyl-CH,2,-,芳香族類,脯氨酸,Proline,P 或 Pro,115.117,-N-(CH,2,),3,-CH-|_|,亞氨基酸,絲氨酸,Serine,S 或 Ser,105.078,HO-CH,2,-,羥基類,蘇氨酸,Threonine,T 或 Thr,119.105,CH,3,-CH(OH)-,羥基類,色氨酸,Tryptophan,W 或 Trp,204.213,Phenyl-NH-CH=C-CH,2,-|_|,芳香族類,酪氨酸,Tyrosine,

11、Y 或 Tyr,181.176,4-OH-Phenyl-CH,2,-,芳香族類,纈氨酸,Valine,V 或 Val,117.133,CH,3,-CH(CH,2,)-,脂肪族類,1.按其親水性、疏水性可分為,類別,氨基酸,親水性氨,基酸,D,E,H,K,Q,R,S,T,羥脯氨酸,焦谷氨酸,疏水性氨,基酸,A,F,I,L,M,P,V,W,Y,-氨基丁酸,-氨基丙氨酸,正亮氨酸,未定類,C和G,2、根據(jù)氨基酸分子中所含氨基和羧基數(shù)目的不同，將氨基酸分為中性氨基酸、酸性氨基酸和堿性氨基酸,類別,氨基酸,特點(diǎn),中性氨,基酸,甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、,纈氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨,酸、蘇氨

12、酸、絲氨酸、苯丙氨酸、酪氨,酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸和羥脯氨,酸,這類氨基酸分子中,只含有一個(gè)氨基和,一個(gè)羧基,酸性氨,基酸,谷氨酸、天門冬氨酸,這類氨基酸分子中,含有一個(gè)氨基和二,個(gè)羧基,堿性氨,基酸,賴氨酸、精氨酸、組氨酸,這類氨基酸的分子,中含二氨基一羧,基；組氨酸具氮,環(huán)，呈弱堿性，也,屬堿性氨基酸。,3.根據(jù)氨基酸的極性分類,類別,氨基酸,非極性,氨基酸,甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨,酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨,酸,極性氨,基酸,極性中性,氨基酸,色氨酸、酪氨酸、絲氨酸、半胱,氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨,酰胺、蘇氨酸,酸性氨基酸,天冬氨酸、谷氨酸,堿性氨基酸,賴氨酸、精氨酸、組

13、氨酸,4.從營養(yǎng)學(xué)的角度,必需氨基酸,（essential amino acid）,指人體（或其它脊椎動物）不能合成或合成速度遠(yuǎn)不適應(yīng)機(jī)體的需要，必需由食物蛋白供給，這些氨基酸稱為必需氨基酸。成人必需氨基酸的需要量約為蛋白質(zhì)需要量的20%37%。共有8種其作用分別是：,賴氨酸,：促進(jìn)大腦發(fā)育，是肝及膽的組成成分，能促進(jìn)脂肪代謝，調(diào)節(jié)松果腺、乳腺、黃體及卵巢，防止細(xì)胞退化；,色氨酸,：促進(jìn)胃液及胰液的產(chǎn)生；,苯丙氨酸,：參與消除腎及膀胱功能的損耗；,蛋氨酸（甲硫氨酸）,：參與組成血紅蛋白、組織與血清，有促進(jìn)脾臟、胰臟及淋巴的功能；,蘇氨酸,：有轉(zhuǎn)變某些氨基酸達(dá)到平衡的功能；,異亮氨酸：,參與胸腺

14、、脾臟及腦下腺的調(diào)節(jié)以及代謝；腦下腺屬總司令部作用于甲狀腺、性腺；,亮氨酸：,作用平衡異亮氨酸；,纈氨酸：,作用于黃體、乳腺及卵巢。,半必需氨基酸和條件必需氨基酸,精氨酸,：精氨酸與脫氧膽酸制成的復(fù)合制劑（明諾芬）是主治梅毒、病毒性黃疸等病的有效藥物。,組氨酸,：可作為生化試劑和藥劑，還可用于治療心臟病，貧血，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的藥物。,人體雖能夠合成精氨酸和組氨酸，但通常不能滿足正常的需要，因此，又被稱為半必需氨基酸或條件必需氨基酸，在幼兒生長期這兩種是必需氨基酸。人體對必需氨基酸的需要量隨著年齡的增加而下降，成人比嬰兒顯著下降。,（近年很多資料和教科書將組氨酸劃入成人必需氨基酸）,非必需氨基酸

15、（nonessentialamino acid）,指人（或其它脊椎動物）自己能由簡單的前體合成，不需要從食物中獲得的氨基酸。例如甘氨酸、丙氨酸等氨基酸。,第二節(jié)、氨基酸的生產(chǎn)方法,1.概況,早在1806年，Vauquelin和Robiquet首次從天門冬屬植物液汁中,分離出天門冬酰胺,，隨后的130年發(fā)現(xiàn)和分離了各種蛋白質(zhì)氨基酸,1850年，Stecher,首次人工以乙醛合成丙氨酸,1928年首次,人工合成蛋氨酸,1948年首次以,工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)蛋氨酸,到1983年，日本能用,生物合成法,生產(chǎn)除胱氨酸、半胱氨酸以外的各種氨基酸。,目前總生產(chǎn)能力已達(dá)50萬t/年。其中，法國Rhone-Poulen

16、c公司13萬t/年，德國Degussa公司14萬t/年，美國Novus公司18萬t/年。世界賴氨酸主要品種是L-賴氨酸鹽,我國的氨基酸工業(yè)是在藥用氨基酸的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，現(xiàn)已能在不同程度上制備18種氨基酸，但因成本高，價(jià)格貴，主要用于醫(yī)藥，部分用于食品，用作飼料添加劑的不多。近十年來，我國已興建了一些大、中型飼料級蛋氨酸和賴氨酸生產(chǎn)廠，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了需要，主要仍靠進(jìn)口。,2.氨基酸的生產(chǎn)技術(shù),發(fā)酵法、化學(xué)合成法、化學(xué)合成-酶法和蛋白質(zhì)水解提取法。,（1）蛋白質(zhì)水解法,傳統(tǒng)的氨基酸生產(chǎn)方法。目前應(yīng)用這一方法生產(chǎn)的氨基酸品種雖然有限，但在一些發(fā)展中國家，許多品種的氨基酸還是采用這種方法生產(chǎn)。主要有酸水解、堿水解和酶水解等。,（2）化學(xué)合成法,有機(jī)合成及化學(xué)工程相結(jié)合的技術(shù)生產(chǎn)氨基酸的一種方法。雖然化學(xué)合成法可以生產(chǎn)目前已知的所有氨基酸，但多數(shù)不具備工業(yè)價(jià)值，原因是應(yīng)用化學(xué)生產(chǎn)的氨基酸含有D和L兩種旋光異構(gòu)體（手性異構(gòu)體），其中的D-異構(gòu)體不能被大多數(shù)動物所利用。因此，用化學(xué)合成法生產(chǎn)氨基酸時(shí)除考慮合成工藝條件外，還要考慮異構(gòu)體屬性問題和D-異構(gòu)體的消旋利用，三者缺一都影響氨基酸的利用。僅