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1、單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,資料僅供參考,不當(dāng)之處，請聯(lián)系改正。,第一節(jié) 概述,藥物代謝,是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外的過程。,藥物進入機體后，產(chǎn)生兩方面作用,藥物對機體：藥效和毒性；,機體對藥物：藥物的處置，包括吸收、分布、排泄和代謝。,第一節(jié) 概述藥物代謝是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分,1,藥物的代謝通常分為兩相：,第相-官能團化反應(yīng)：,在酶的催化下對藥物分子的進行氧化、還原、水解和羥化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出,極性基團,，如羥基、羧基、巰基和氨基
2、等。,第相-結(jié)合反應(yīng)，,將第相中產(chǎn)生的極性基團與體內(nèi)的,內(nèi)源性成分,，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。,藥物的代謝通常分為兩相：,2,細胞色素,P450,酶系,還原酶系,過氧化物酶和單加氧酶,水解酶,第二節(jié),藥物代謝的酶,細胞色素P450酶系還原酶系過氧化物酶和單加氧酶水解酶,3,一、,細胞色素P,450,酶系,主要的藥物代謝酶系，在藥物代謝、其他物質(zhì)代謝、去毒性中起到重要作用。,存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是一組血紅蛋白偶聯(lián)單加氧酶，需輔酶和分子氧共同參與，主要進行藥物生物轉(zhuǎn)化中的,氧化反應(yīng),（失電子、脫氫和氧化反應(yīng)）。
3、,一、細胞色素P450酶系主要的藥物代謝酶系，在藥物代謝,4,CYP,450,主要是通過,“,活化,”,分子氧，使其中一個氧原子和有機物分子結(jié)合，同時將另一個氧原子還原成水，從而在有機藥物的分子中引入氧。,CYP450主要是通過“活化”分子氧，使其中一個氧原子和有機,5,二、還原酶系,主要是催化藥物在體內(nèi)進行還原反應(yīng)（得電子、加氫和脫氧反應(yīng)），通常是使,羰基轉(zhuǎn)變成羥基,，將,氮還原成胺,，便于進入結(jié)合反應(yīng)而排出體外。,主要是一些氧化-,還原酶系。,氧化和還原雙重功能：,CYP,450,酶系；,醛-酮還原酶，需NADPH或NADH作為輔酶；,谷胱甘肽氧化還原酶,醌還原酶,二、還原酶系主要是催化藥
4、物在體內(nèi)進行還原反應(yīng)（得電子、加氫和,6,三、過氧化物酶和單加氧酶,過氧化物酶,屬于血紅蛋白，是和單加氧酶最為類似的一種酶。,以,過氧化物,作為氧的來源，在酶的作用下進行電子轉(zhuǎn)移，通常是對,雜原子,進行氧化（如,N,-脫烴基化反應(yīng)）和1，4-二氫吡啶的芳構(gòu)化。,還有前列腺素-內(nèi)過氧化物合成酶、過氧化氫酶及髓,過氧化物酶,。,三、過氧化物酶和單加氧酶過氧化物酶屬于血紅蛋白，是和單加氧酶,7,單加氧酶,中除了CYP,450,酶系外，還有,黃素單加氧酶,和多巴胺-羥化酶。,FMO和CYP,450,酶系一起共同催化藥物分子在體內(nèi)的氧化，但FMO通常催化含,N和S雜原子的氧化,，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化
5、反應(yīng)。,單加氧酶中除了CYP450酶系外，還有黃素單加氧酶和多巴胺,8,四、水解酶,主要參與,酯和酰胺,類藥物的水解代謝,多存在于血漿、肝、腎和腸中，盡管其它組織中也有水解酶，但是藥物在,肝臟、消化道及血液,中更易被水解。,酯水解酶：,主要：酯酶、膽堿酯酶、絲氨酸內(nèi)肽酯酶。,其次：芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、,-葡萄糖苷酸酶、環(huán)氧化物水解酶等。,四、水解酶主要參與酯和酰胺類藥物的水解代謝,9,是指對藥物分子進行,官能團化,的反應(yīng)，主要發(fā)生在藥物分子的官能團上，或分子結(jié)構(gòu)中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團及改變原有的官能團。,氧化反應(yīng),還原反應(yīng),脫鹵素反應(yīng),水解反應(yīng),第三節(jié),第,相的
6、生物轉(zhuǎn)化,是指對藥物分子進行官能團化的反應(yīng)，主要發(fā)生在藥物分子的官能團,10,一、氧化反應(yīng),（一）,芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵,的氧化,1、含芳環(huán)藥物的代謝：,含芳環(huán)藥物的氧化代謝主要是在CYP,450,酶系催化下進行的。,一、氧化反應(yīng)（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化,11,含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以,酚,的代謝產(chǎn)物為主：,供電,基使反應(yīng)容易進行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；,吸電,基削弱反應(yīng)進行，生成酚羥基在取代基的間位。,芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，發(fā)生在位阻較小的部位。,含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以酚的代謝產(chǎn)物為主：,12,如含有兩芳環(huán)，一般只有,一個芳環(huán),發(fā)生氧化代謝。,若兩
7、個芳環(huán)上取代基不同時，一般是,電子云較豐富,的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥,氯丙嗪,易氧化生成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。,2、含烯烴和炔烴藥物的代謝：,由于,烯烴,化合物比芳香烴的,鍵活性高，因此烯烴化合物也會被代謝生成環(huán)氧化合物。例如抗癲癇藥物卡馬西平。,如含有兩芳環(huán)，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝。2、含烯烴和炔烴,13,烯烴,經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為,二羥基化合物,，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等,烷基化,，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。,例如,黃曲霉素B1,代謝生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會進一步與DNA作用生成共價鍵化合物，是該化合物致癌的分
8、子機制。,炔烴,類反應(yīng)活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。,如炔雌醇會發(fā)生這類酶去活化作用。,烯烴經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者將,14,（二）飽和碳原子的氧化,1、含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化：,烷烴,類藥物經(jīng)CYP,450,酶系氧化后先生成含,自由基,的中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物。,長鏈烷烴,常在碳末端甲基氧化生成羥基，進一步氧化生成羧基，稱,為-氧化,；氧化發(fā)生在碳末端倒數(shù)第二位碳上，稱,-1氧化,。,例如,抗癲癇藥丙戊酸鈉,。,（二）飽和碳原子的氧化1、含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化：烷烴,15,除-和-1氧
9、化外，還在有,支鏈的碳,上氧化，生成羥基化合物。,如異戊巴比妥的氧化。,取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時，一般是環(huán)己基的,C,3,及C,4,上氧化生成羥基化合物，并有順、反式立體異構(gòu)體。,如降血糖藥。,除-和-1氧化外，還在有支鏈的碳上氧化，生成羥基化合物。,16,（三）含氮化合物的氧化,主要發(fā)生在兩個部位：,在,和氮原子相連接的碳,上，發(fā)生,N,-脫烷基化和脫氨反應(yīng)；,發(fā)生,N,-氧化,反應(yīng)。,2、,和sp,2,碳原子相鄰碳原子的氧化：,如,羰基的,碳、芐位碳及烯丙位的碳,原子，受到sp,2,碳原子作用，使其活化反應(yīng)性增強，在CYP,450,酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。,如鎮(zhèn)靜催眠藥
10、,地西泮,。,（三）含氮化合物的氧化 主要發(fā)生在兩個部位：2、和sp2碳原,17,1、,N,-脫烷基化和脫氨反應(yīng),：是胺類化合物氧化代謝過程的兩個不同方面，本質(zhì)上都是,碳-氮,鍵的斷裂。,如受體阻滯劑普萘洛爾的代謝有兩條不同途徑。,胺類,化合物氧化：,N,-脫烷基化的基團通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他含,-氫原子的基團。取代基的體積越小，越容易脫去。,叔胺的脫烷基化反應(yīng)速度比仲胺快。,1、N-脫烷基化和脫氨反應(yīng)：是胺類化合物氧化代謝過程的兩個不,18,胺類,藥物代謝脫,N,-烷基化后，通常會產(chǎn)生活性,更強,的藥物。如丙米嗪經(jīng)生成地昔帕明有抗抑郁活性。,或產(chǎn)生,毒副
11、,作用。如異丙甲氧明代謝生成甲氧明，引起血壓升高，臨床上用于升高血壓。,2、N-氧化反應(yīng)：胺類藥物在體內(nèi)氧化生成穩(wěn)定的N-氧化物，主要以,叔胺和含氮芳雜環(huán)居多,，伯胺和仲胺比較少。,酰胺類化合物的氧化代謝也與之相似。,胺類藥物代謝脫N-烷基化后，通常會產(chǎn)生活性更強的藥物。如丙米,19,叔胺經(jīng),N,-氧化后，生成較穩(wěn)定的,N,-氧化物，而不再進一步發(fā)生氧化反應(yīng)。,如胍乙啶，生成,N,-氧化物。,賽庚啶,：代謝產(chǎn)生,-,N,-氧化物,，沒有-,N,-氧化物，由于立體選擇性的結(jié)果。,如果在正常情況下，用,過氧化氫,氧化賽庚啶，則可以得到,-和-兩種,N,-氧化物。,叔胺經(jīng)N-氧化后，生成較穩(wěn)定的N-
12、氧化物，而不再進一步發(fā)生氧,20,芳香伯胺和仲胺在,N,-氧化后，形成的,N,-羥基胺,會在第相轉(zhuǎn)化中結(jié)合成,乙酸酯或硫酸酯,。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比較好的離去基團，形成的酯易和生物大分子如蛋白質(zhì)、DNA及RNA反應(yīng)生成,烷基化,的共價鍵，產(chǎn)生,毒副作用,。,酰胺類藥物也會經(jīng)歷,N,-氧化代謝：只有,伯胺和仲胺,形成的酰胺才得到的是,N,-羥基化合物；而,叔胺的酰胺,不進行,N,-氧化反應(yīng)。,芳香胺的酰胺,，生成的,羥胺,中間體會被活化，然后和生物大分子反應(yīng)，產(chǎn)生,細胞毒和致癌,的毒性。,芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羥基胺會在第相轉(zhuǎn)化中,21,（四）含氧化合物的氧化,以醚類藥物為
13、主，在微粒體混合功能酶的催化下，進行,O,-脫烷基化,反應(yīng)。機制和,N,-,脫烷基化的機制一樣分兩步：,氧原子的,-碳原子上進行氧化羥基化反應(yīng),C,O鍵斷裂，脫烴基生成羥基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。,（四）含氧化合物的氧化 以醚類藥物為主，在微粒體混合功能酶的,22,（五）含硫化合物的氧化,含硫原子的藥物較少，主要經(jīng)歷三個氧化代謝反應(yīng)：,S,-脫烷基,氧化脫硫,S,-的氧化。,（五）含硫化合物的氧化 含硫原子的藥物較少，主要經(jīng)歷三個氧化,23,1、S-脫烷基：芳香或脂肪族的硫醚,通常在CYP450酶系的作用下，經(jīng)氧化,S-脫烷基,生成,巰基和羰基,化合物。如6-甲巰嘌呤經(jīng)氧化代謝脫6-巰
14、嘌呤。,2、氧化脫硫：,是指對碳-硫雙鍵（C=S）和磷-硫雙鍵（P=S）的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳-氧雙鍵（C=O）和磷-氧雙鍵（P=O）。,這些S-氧化物不穩(wěn)定，較活潑，易脫硫生成,羰基化合物,，通常見于,硫代酰胺和硫脲,的代謝。如硫噴妥經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥。,1、S-脫烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作,24,3、,S,-氧化反應(yīng)：,硫醚類藥物還會氧化生成亞砜，進一步氧化生成砜。,如抗精神失常藥硫利達嗪，經(jīng)氧化代謝后生成亞砜化合物美索噠嗪，其抗精神失?；钚员攘蚶_嗪高1倍,。,3、S-氧化反應(yīng)：硫醚類藥物還會氧化生成亞砜，進一步氧化生成,25,（六）醇和醛的氧化,醇脫氫氧
15、化得到相應(yīng)的羰基化合物。,伯醇,易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，進一步氧化生成羧酸；,仲醇,中的一部分可被氧化生成,酮,，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)直接排出體外。,（六）醇和醛的氧化 醇脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。伯醇易被,26,二、還原反應(yīng),（一）羰基的還原,：生成仲醇。脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個手性羥基，主要是S-構(gòu)型。,如降血糖藥乙酸己脲經(jīng)代謝后以生成S-（,）-代謝物為主。,二、還原反應(yīng)（一）羰基的還原：生成仲醇。脂肪族和芳香族不對稱,27,（二）硝基的還原,還原生成芳香氨基。,還原得到的羥基胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細胞毒。,（二）硝基的
16、還原 還原生成芳香氨基。還原得到的羥基胺毒性大，,28,（三）偶氮基的還原,偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成兩個氨基。,例如，柳氮磺吡啶在腸中被腸道細菌還原生成,磺胺吡啶和,5-,氨基水楊酸,。后兩者均有抗菌作用。,（三）偶氮基的還原 例如，柳氮磺吡啶在腸中被腸道細菌還,29,三、脫鹵素反應(yīng),許多藥物是含鹵素的烴類(全身麻醉藥),，在體內(nèi)經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過程。,一部分和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物排出體外,;,其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素和還原脫鹵素反應(yīng)。,在代謝過程中，鹵代烴生成一些活性的中間體，會和一些組織蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。,三、脫鹵素反應(yīng)許多藥物是含鹵素的烴類(全身麻醉藥)，在體內(nèi)經(jīng),30,四、水解反應(yīng),具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑:在體內(nèi)代謝生成相應(yīng)的酸及醇或胺：,可在酯酶和酰胺酶的催化下進行,也可以在體內(nèi)酸或堿的催化下進行非酶水解。,體內(nèi)酯酶水解有時具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。,如可卡因在體外用人肝臟酶催化水解時，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂環(huán)羧酸酯基；而在體內(nèi)正好不同，主要水解脂環(huán)羧酸酯基。,四、水解反應(yīng)具有酯和酰
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