重組人生長激素治療的安全性--課件

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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,ppt課件,*,重組人生長激素治療的安全性,,1,ppt課件,重組人生長激素治療的安全性,GH,治療,-,美國和歐洲已批準(zhǔn)的,GH,治療適應(yīng)癥,隨著,GH,適應(yīng)癥范圍的擴大，了解,GH,應(yīng)用的短期和長期安全性顯得日益重要。,Richmond E , Rogol AD. Endocr Dev. 2010.18:92~108,2,ppt課件,GH治療 -美國和歐洲已批準(zhǔn)的GH治療適應(yīng)癥隨著GH適應(yīng)癥范,GH,治療的安全性,短期安全性,局部反應(yīng),亞臨床型甲狀腺功能減退,水腫,特發(fā)性顱內(nèi)壓升高,股骨頭骺滑脫,脊柱側(cè)

2、彎,抗體產(chǎn)生,中耳炎,猝死,男性乳房發(fā)育,,長期安全性,腫瘤,糖代謝變化和糖尿病,3,ppt課件,GH治療的安全性短期安全性3ppt課件,GH,治療的短期安全性,局部反應(yīng),亞臨床型甲狀腺功能減退,水腫,特發(fā)性顱內(nèi)壓升高,糖代謝異常,骨骼并發(fā)癥,抗體產(chǎn)生,中耳炎,猝死及,Prader-Willi,綜合癥,男性乳房發(fā)育,4,ppt課件,GH治療的短期安全性局部反應(yīng)4ppt課件,局部反應(yīng),出現(xiàn)時間,常在首次用藥后第,2,～,3,天達(dá)高峰，,1,周后消失。,發(fā)生機制：,主要是對雜質(zhì)蛋白的過敏反應(yīng)。,主要與,GH,制劑的純度和個體反應(yīng)性有關(guān)。,臨床表現(xiàn)：可能導(dǎo)致注射部位脂肪組織萎縮。罕見情況可以出現(xiàn)皮疹

3、或注射部位發(fā)癢或皮疹。,處理原則,一般為輕度，無需特殊處理。,如有嚴(yán)重全身性過敏反應(yīng)出現(xiàn)，需停藥觀察。,5,ppt課件,局部反應(yīng)出現(xiàn)時間5ppt課件,亞臨床型甲狀腺功能減退,(,一）,出現(xiàn)時間和發(fā)生率：發(fā)生常見，治療,3,個月發(fā)生率,45%,；,6,個月發(fā)生率,60%,。,發(fā)生機制,目前多數(shù)研究認(rèn)為,rhGH,治療使隱匿的中樞性甲狀腺功能低下變?yōu)轱@性的,[1,2],，而不是由,rhGH,治療導(dǎo)致亞臨床型甲低。,使用外源性,GH,后，由于,GH,的負(fù)反饋作用使生長抑素水平增加，導(dǎo)致垂體對下丘腦釋放的,TRH,反應(yīng)遲鈍，,TSH,的分泌受到抑制,[3],。,外源性,GH,治療使得,T4,的利用和轉(zhuǎn)

4、換增加，,TSH,的儲備功能不足，使,T4,合成下降，導(dǎo)致血清,T4,水平下降,[4],。,[1] Giavoli C, et,,al. Horm Res,2006,65(5):223-230,[2] Smyczynska J, et al. Thyroid Res,3:2,[3] Alcantara MR, et al. J Clin Endocrinol Metab,2006,91(3):860-864,[4] Seminara S,,,et al. Horm Metab Res,，,2005,，,37,（,12,）：,751-756,6,ppt課件,亞臨床型甲狀腺功能減退(一）出現(xiàn)時間和

5、發(fā)生率：發(fā)生常見，治療,亞臨床型甲狀腺功能減退（二）,臨床表現(xiàn)：無明顯甲低癥狀或只有輕度癥狀，如面部浮腫、乏力和嗜睡。,處理原則,治療前全面評價甲狀腺功能，以發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素分泌降低現(xiàn)象。,如已經(jīng)開始治療，需要根據(jù)甲狀腺功能檢測結(jié)果調(diào)整,GH,劑量。,補充甲狀腺素,(L-T4),。,Louis C.K. Low , safety issue of growth hormone therapy, 2010,7,ppt課件,亞臨床型甲狀腺功能減退（二）臨床表現(xiàn)：無明顯甲低癥狀或只有輕,水腫（一）,出現(xiàn)時間和發(fā)生率：水腫在成人應(yīng)用,GH,治療的副反應(yīng)中較為常見（,20-37%,），但在兒童中十分罕見

6、。,NCGS,在,1985~1996,年共發(fā)生,18,例，發(fā)生率,<1%,，其中,11,例是在用藥后前幾月發(fā)生,[1],,。,發(fā)生機制：體液平衡的改變,生長激素增加腎血漿流量，腎小球濾過率（,GFR,）和全身含水量（,TBW,）。,生長激素具有抗利尿效應(yīng)，使,TBW,增加，這一效應(yīng)是通過腎素,-,血管緊張素系統(tǒng)介導(dǎo)使醛固酮分泌增加所致,[2],。,血漿腎素活性（,PRA,）和醛固酮增加引起輕度的短暫的水鈉潴留，血壓的輕微改變通常在,7,天后消失,[3],。,,[1],Sandra L. et al, JCEM, 1996,[2] Clayton PE, Cowell CT. GH and

7、IGF1 Res 2000;10:306,[3] Barton JS et al. Clin Endocrinol 1993;38:245,8,ppt課件,水腫（一）出現(xiàn)時間和發(fā)生率：水腫在成人應(yīng)用GH治療的副反應(yīng)中,水腫（二）,處理原則,癥狀輕者，無需特殊處理，可自行緩解；癥狀重者,GH,可減量或停藥。,慢性腎衰、,Tunner,綜合征和,GHD,患兒多見。有專家建議,,,開始治療時采用小劑量，可減少特發(fā)性顱內(nèi)高壓和水腫的發(fā)生率。,Sandra L. et al, JCEM, 1996,9,ppt課件,水腫（二）處理原則Sandra L. et al, JCEM,特發(fā)性顱內(nèi)壓升高（一）,發(fā)

8、生時間：,1985,～,2006,年，,NCGS,共發(fā)生,61,例，約,60%,發(fā)生于,GH,治療,6,個月內(nèi)，,22%,發(fā)生于,GH,治療,2,年后。,發(fā)生率：在慢性腎功能不全，,Turner,綜合征，器質(zhì)性,GHD,患者發(fā)生率較高，在,ISS,患者發(fā)生率最低。,,,,J. Bell et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010 95:167-177 originally published online Nov 11, 2009,10,ppt課件,特發(fā)性顱內(nèi)壓升高（一）發(fā)生時間：1985～2006年，NCG,特發(fā)性顱內(nèi)壓升高（二）,發(fā)生機制,在沒有占位性病

9、變的情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的體液轉(zhuǎn)移造成腦脊液壓力增加，這種體液轉(zhuǎn)移和腦脊液的生成增加或排出減少有關(guān),[1],。,GH,通過腎素,-,血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞外液增加。,GH,通過血腦屏障使腦脊液中,IGF-I,水平升高，通過作用于鼠脈絡(luò)膜上豐富的,IGF-I,受體介導(dǎo)腦脊液的產(chǎn)生,[2],。,臨床表現(xiàn)：頭痛，嚴(yán)重有嘔吐，血壓升高。,,[1] Clayton PE, Cowell CT. GH and IGF1. Res 2000;10:306,[2] Feyza Darendeliler,et al.,,Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47,11,ppt課件,特發(fā)性

10、顱內(nèi)壓升高（二）發(fā)生機制[1] Clayton PE,,特發(fā)性顱內(nèi)壓升高（三）,處理原則,停藥數(shù)周或數(shù)月后緩解，再次使用,GH,，特發(fā)性顱內(nèi)壓升高,,一般不會再次發(fā)生。,癥狀重者,,,采取降低腦脊液壓力的措施，包括：給予地塞米松、小劑量的脫水劑、利尿劑等。,,Feyza Darendeliler,et al.,,Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47,12,ppt課件,特發(fā)性顱內(nèi)壓升高（三）處理原則Feyza Darendeli,股骨頭骺滑脫,（一）,發(fā)生率,正常人群：,2/100,000,～,10/100,000,（美國，年發(fā)病率）,男孩,>,女孩，男：,13,～,1

11、4y,，女：,11,～,12y,GH,治療人群,[1],：,NCGS,數(shù)據(jù)顯示,GH,治療后,SCFE,的發(fā)生率為,2.6%~25.4%,，估計年發(fā)病率為,59.6/100,000,[1] Shuo-yu Wang,et al. J Formos Med Assoc 2007;106(2 Suppl):S46–S50,[2] Feyza Darendeliler,et al.Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47,,KIGS,數(shù)據(jù)庫,[2],，,n=57968(1985,年,~2007,年,),,13,ppt課件,股骨頭骺滑脫（一）發(fā)生率[1] Shuo-yu Wang

12、,e,股骨頭骺滑脫,（二）,發(fā)生機制,股骨頭骨骺滑脫的位置，是在干骺端和干骺軟骨接連處。,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為股骨上端在幼年生長發(fā)育期，其解剖生理的構(gòu)造上改變，自然地形成一薄弱的環(huán)節(jié)。此時若再遇上骺板發(fā)生病理變化，削弱其穩(wěn)定性，便會造成股骨頭骨骺滑脫癥。,機理,營養(yǎng)不足,軟骨發(fā)育不良,內(nèi)分泌學(xué)說：青春發(fā)育期的激素分泌紊亂可時股骨頭骨骺端變薄。,外傷學(xué)說,GH,治療時發(fā)生,SCFE,的危險因素,性腺發(fā)育低下、甲減、甲旁亢、巨人癥等都可增加發(fā)生,SCFE,的危險性,生長速度過快,肥胖,,14,ppt課件,股骨頭骺滑脫（二）發(fā)生機制14ppt課件,股骨頭骺滑脫,（三）,處理原則,長期的預(yù)后在于早期診斷和及時

13、的治療，所以,GH,治療期間臨床需嚴(yán)密隨訪患兒有無跛行、髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的疼痛。,發(fā)生,SCFE,后給予,GH,治療還是被推薦的，但是實際患者的依從性會很差。,骨外科常規(guī)治療，嚴(yán)重者需手術(shù)治療。,15,ppt課件,股骨頭骺滑脫（三）處理原則15ppt課件,脊柱側(cè)彎,（一）,發(fā)生率,青少年（,10,～,16,歲）的發(fā)病率,[1],：,1.7,～,4%,Prader-Willi,綜合征,[2],：,30~80%,TS,（用,GH,后）,[3],：,0.69%,，,non-TS,：,0.39%,（,NCGS,數(shù)據(jù)庫）,[1] Pierre-Louis Docquier,，,et al. Acta Or

14、thop.Belg.,2004,70,299-305,[2] De Lind van Wijingaarden RF,et al. J Clin Endocrinol Metab,2009 Apr;94(4):1274-80,[3] Katrina Bolar,et al. J Clin EndocrinolMetab 93: 344–351, 2008,脊柱側(cè)彎的發(fā)生是否與生長激素的治療有關(guān)，還在不斷的爭論中，有研究證明,,PWS,患者,GH,治療組和隨機治療組脊柱側(cè)彎的發(fā)生時間和進(jìn)展程度相似，并指出脊柱側(cè)彎不是,PWS,給予,GH,治療的禁忌癥。,16,ppt課件,脊柱側(cè)彎（一）發(fā)生率[1

15、] Pierre-Louis Doc,脊柱側(cè)彎,（二）,發(fā)生機制不明，研究發(fā)現(xiàn)，其可能與以下因素相關(guān)：,遺傳因素,：據(jù)統(tǒng)計，父母雙親均有側(cè)凸的子女患病可能性是正常人的,50,倍。,激素影響： 特發(fā)性脊柱側(cè)凸女孩的身高常比同齡正常女孩高， 這一現(xiàn)象提示脊柱側(cè)凸可能與生長激素有關(guān)，但大量的研究 認(rèn)為生長激素并不是脊柱畸形的真正病因。,結(jié)締組織發(fā)育異常,神經(jīng)－平衡系統(tǒng)功能障礙 ：人體平衡系統(tǒng)的功能是控制作用于人體上的各種重力和維持在各種不同狀態(tài)下的平衡，在這個平衡系統(tǒng)反射弧中的某個反射環(huán)節(jié)上出現(xiàn)功能障礙，脊柱就有可能發(fā)生側(cè)凸來調(diào)整或建立新的平衡。,神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常 ： 有學(xué)者推測血清褪黑素的降低可

16、能是發(fā)生脊柱側(cè)凸的重要始動因素，并與脊柱側(cè)凸的進(jìn)展相關(guān) 。,,17,ppt課件,脊柱側(cè)彎（二）發(fā)生機制不明，研究發(fā)現(xiàn)，其可能與以下因素相關(guān)：,脊柱側(cè)彎,（三）,處理原則,骨外科常規(guī)治療,輕癥：非手術(shù)治療,—,支具治療，定期隨訪,重癥：手術(shù)治療,停用,GH,治療,,18,ppt課件,脊柱側(cè)彎（三）處理原則18ppt課件,GH,抗體的產(chǎn)生,發(fā)生機制,rhGH,在制備過程中一些雜質(zhì)成分中的二硫鍵、離子鍵和,/,或疏水鍵結(jié)構(gòu)可起到佐劑的作用。,rhGH,內(nèi)在的一級、二級結(jié)構(gòu)的細(xì)微變異也使其在臨床應(yīng)用中具有一定的免疫原性，從而激發(fā)機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的,GH-Ab,。,臨床表現(xiàn),局部抗原抗體反應(yīng),皮膚也

17、是一個非?；钴S的免疫器官，注射局部皮下的抗原抗體反應(yīng)可能會表現(xiàn)為局部瘙癢、紅斑，甚至脂肪溶解萎縮,全身性抗原抗體反應(yīng),表現(xiàn)為全身的過敏反應(yīng)，如蕁麻疹和各種皮疹等,,李雙慶等,.,國產(chǎn),rhGH,的免疫原性及其對臨床療效的影響,.,華西大學(xué)報,,2002;33(1),：,77~79.,19,ppt課件,GH抗體的產(chǎn)生發(fā)生機制李雙慶等.國產(chǎn)rhGH的免疫原性及其對,隨著產(chǎn)品技術(shù)的演化，,,生長激素制劑引起的抗體越來越低,20,ppt課件,隨著產(chǎn)品技術(shù)的演化，生長激素制劑引起的抗體越來越低20pp,Met-rhGH,（,192,個氨基酸）抗體產(chǎn)生率,[1 ]Kaplan SL, et al. Th

18、e Lancet.1986:697-700,[2] Takano K, et al. Acta Paediatr Scand Suppl, 1986,325:19-24.,[3] Guy Massa, et al.,Clinical Endocrinology (1993) 38, 137-142,21,ppt課件,Met-rhGH（192個氨基酸）抗體產(chǎn)生率[1 ]Kapl,191,個氨基酸抗體產(chǎn)生降低，,,水劑較粉劑抗體明顯降低,[1],數(shù)據(jù)來自產(chǎn)品說明書,[2],數(shù)據(jù)來自金賽,PEG,化長效,II,和,III,臨床試驗,22,ppt課件,191個氨基酸抗體產(chǎn)生降低，水劑較粉劑抗體明

19、顯降低[1],為什么水劑抗體更少,水劑無需冷凍干燥過程，,GH,分子保持天然結(jié)構(gòu),不易發(fā)生聚合反應(yīng)，形成二聚體、多聚體等高分子蛋白，從而減少抗體的產(chǎn)生,,23,ppt課件,為什么水劑抗體更少水劑無需冷凍干燥過程，GH分子保持天然結(jié)構(gòu),抗體對療效的影響,抗體對療效影響機理,[1],：,直接干擾,GH,對靶細(xì)胞作用后的信號通路,與,GH,形成抗原抗體復(fù)合物，從而影響,GH,與靶細(xì)胞上特異性受體結(jié)合,體外試驗顯示，當(dāng)血清,GH-Ab,的結(jié)合容量大于,50 nmol/L,時，可明顯地抑制,GH,與肝細(xì)胞上的生長激素受體結(jié)合的生物效應(yīng)，降低,rhGH,的治療作用,[2],抗體的滴度低，一般認(rèn)為在,2mg

20、/L,以下不會影響臨床療效,[3],[1],卞智萍等,.,放射免疫法測定血清抗生長激素抗體,.,江蘇醫(yī)藥雜志,,2001,27(2):96~98,[2] Rougeot C,et al. Horm Res,1991;35(2):76,[3],彥純、王慕逖，小兒內(nèi)分泌學(xué)，第,2,版,24,ppt課件,抗體對療效的影響抗體對療效影響機理[1]：[1] 卞智萍等.,中耳炎,有研究報告顯示，,TS,患兒經(jīng),GH,治療后中耳炎的發(fā)病率增加,2,倍：,186,例,GH,治療患者,54,例發(fā)生中耳炎,(29%),，,46,例對照組患者,6,例發(fā)生中耳炎,(13%),，,P < 0.05,[1],74,例,G

21、H,治療患者,35,例發(fā)生中耳炎,(47%),，,64,例對照組患者,17,例發(fā)生中耳炎,(27%), P < 0.05,[2],考慮到耳科癥狀的嚴(yán)重性及對生活質(zhì)量的影響，建議所有,Turner,患兒都應(yīng)該接受五官科專家的詳細(xì)檢查，尤其是在接受,GH,治療時。,[1] Quigley CA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002. 87(5): 2033-41.,[2] Stephure DK. J Clin Endocrinol Metab. 2005. 90: 3360–3366.,25,ppt課件,中耳炎有研究報告顯示，TS 患兒經(jīng)GH治療后中耳炎的

22、發(fā)病率增,猝死（,Prader-Willi,綜合癥）,1980~2007,年，共報道了,64,例死亡的,PWS,，其中,28,例接受過,GH,治療。在,GH,治療組（,4,例）和未治療組（,7,例），猝死率沒有差異，,GH,治療和猝死的直接關(guān)系未得到證實,[1],。,但大多數(shù)猝死病例發(fā)生在,GH,治療后,9,個月。,,[1] Tauber M,et al. Am J Med Genet A2008.146(7):,,881-7.,[2] Eiholzer U. Horm Res.2005.63(1):,,33-9.,建議,[1,2],PWS,采用,GH,治療前，應(yīng)進(jìn)行更詳細(xì)的檢查，如評估肥胖、

23、睡眠呼吸暫停、呼吸道感染、扁桃體增生，控制上呼吸道感染。,GH,起始劑量宜小，逐步滴定,IGF-1,水平。,充分權(quán)衡,GH,治療的風(fēng)險和收益比。,,26,ppt課件,猝死（Prader-Willi綜合癥）1980~2007年，,男性乳房發(fā)育,NCGS,：,1985~1995,年,6,月,[1],15,例男性乳房發(fā)育：,12,例,GHD,；,1,例奧斯格科綜合征、,2,例腎機能不全。,發(fā)生在,GH,治療開始后,4~84,個月，其中,5,個病例（都是,GHD,）發(fā)生在治療最初,6,個月內(nèi)。,美國,FDA,[2],22,例男性乳房發(fā)育，年齡,2~12,歲：,18,例,GHD,、,1,例,Noonan

24、,綜合征、,1,例奧斯格綜合征、,1,例,IUGR,、,1,例,GH,神經(jīng)分泌紊亂。,大部分發(fā)生在,GH,治療,5~7,個月。,印度的個案報道,[3],男孩,14,歲，單純性,GHD,，骨齡,8,歲。,發(fā)生在,GH,治療后,6,個月。,[,1] Blethen SL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996 May;81(5):1704-10,）,.,[2] Acharya SV. Indian J Pediatr.2010.77940: 443-4.,[3] Malozowski S. J Pediatr.1995 126(4): 659-61.,,GH,治

25、療后男性乳房發(fā)育是良性的，具有自限性。,27,ppt課件,男性乳房發(fā)育NCGS：1985~1995年6月 [1][1],GH,治療的長期安全性,1,、腫瘤,2,、糖代謝變化,/,糖尿病,,28,ppt課件,GH治療的長期安全性1、腫瘤28ppt課件,GH,和腫瘤,新生腫瘤,白血病,腦腫瘤,其他,腫瘤復(fù)發(fā),白血病,腦腫瘤,其他,二次腫瘤,29,ppt課件,GH和腫瘤新生腫瘤29ppt課件,GH,治療后對腫瘤的擔(dān)心（一）,源于,[1],1988,年,,,日本學(xué)者首次報道了接受,GH,治療后連續(xù)發(fā)生白血病的,5,例患者，和同年齡的正常兒童相比，白血病的發(fā)病率增加了,9,倍。,2,例治療前就具有高危因

26、素：,1,例曾經(jīng)接受過放療，,1,例具有染色體異常。,來自日本的后續(xù)報道,1993,年,,,,GH,治療后的發(fā)生白血病,12,例,,,白血病的發(fā)病率是普通人群的,7.6,倍,[2],。,9,例發(fā)生在,GH,治療期間，,3,例在停止,GH,治療后，最長的時間間隔在停止,GH,治療后,10,年。,8,例特發(fā)性疾病，,3,例腫瘤，,1,例范可尼貧血,.,。,GH,是否是發(fā)生白血病的危險因素以及機制仍無定論。,,[1] Watanabe S, et al.Lancet 1988 May 21;1(8595):1159-60.,[2] Watanabe S, et al. J Pediatr Endoc

27、rinol.1993.9(1):99-108.,30,ppt課件,GH治療后對腫瘤的擔(dān)心（一）源于[1][1] Watanab,GH,治療后對腫瘤的擔(dān)心（二）,來自美國的一項隊列研究,1963~1985,年,,6284,人,,57,936(pt-yr) ,3,例白血病,(,vs,1.66; P = .23) ; 83,917(pt-yr) ,,又發(fā)現(xiàn),3,例,,,共,6,例,(P = .028),。,白血病的發(fā)生危險增加可能和放療,/,腫瘤有關(guān)。,單純性,GHD,的患者中,,,白血病的發(fā)生危險沒有增加。,Fradkin JE, et al. JAMA.1993.270(23):2829-32,

28、31,ppt課件,GH治療后對腫瘤的擔(dān)心（二）來自美國的一項隊列研究白血病的發(fā),GH,治療和白血病關(guān)系的重新評估,1999,年日本重新評估,1975,～,1997,年，,32,000,人。,14,例白血病和,1,例骨髓異常增生綜合征。,Nishi Y, et al.J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1961-1965.,結(jié)論：先前沒有高危因素存在的患兒，,GH,治療后白血病的發(fā)病率沒有增加。,32,ppt課件,GH治療和白血病關(guān)系的重新評估1999年日本重新評估Nish,關(guān)于,GH,治療和新生腫瘤風(fēng)險的一些主要研究,NCGS,的長期監(jiān)測,(1985,年始,),KI

29、GS,的長期監(jiān)測,(1987,年始,),其他研究,Banerjee I. Endocrinol Metab Clin N Am. 2007.36: 247-263,,33,ppt課件,關(guān)于GH治療和新生腫瘤風(fēng)險的一些主要研究NCGS的長期監(jiān)測(,NCGS,對新生腫瘤的監(jiān)測（一）,截至,1995,年,6,月，,19,000,人，,47,000(pt-yr),新發(fā)白血病,8,例，,5,例先前存在高危因素。,結(jié)論：若先前沒有危險因素，,GH,治療不會增加白血病的發(fā)生風(fēng)險。,Blethen SL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996 May;81(5):1704-

30、10,）,,34,ppt課件,NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（一）截至1995年6月，19,00,NCGS,對新生腫瘤的監(jiān)測（二）,截至,1999,年,1,月，,33,161,人，,113,000(pt-yr),新發(fā)白血病,20,例，,4,例沒有危險因素，,,標(biāo)準(zhǔn)死亡率比為,0.73 (95% CI: 0.20-1.86),。,顱外非白血病性惡性腫瘤,35,例，,4,例沒有危險因素，標(biāo)準(zhǔn)死亡率比是,0.44 (95% CI: 0.24-0.74),。,結(jié)論：先前沒有危險因素存在的患者，采用,GH,治療后，白血病和顱外非白血病性惡性腫瘤的發(fā)生率沒有增加。,Maneatis T, et al. Jour

31、nal of Pediatric Endocrinology and Metabolism 2000.13:1035–44.,35,ppt課件,NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（二）截至1999年1月，33,16,NCGS,對新生腫瘤的監(jiān)測（三）,截至,2002,年，,47,000,人，,165,000(pt-yr),顱外非白血病惡性腫瘤共,16,例（無危險因素）,Wyatt D. Eur J Endocrinol. 2004 Aug;151 Suppl 1:S55-9.,,結(jié)論：顱外非白血病性惡性腫瘤的發(fā)生與,GH,治療無關(guān)。,36,ppt課件,NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（三）截至2002年，47,0

32、00人,NCGS,對新生腫瘤的監(jiān)測（四）,截至,2003,年,6,月，,47,226,人,ISS,共,8018,人,,,Kemp,et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Sep;90(9):5247-53. Epub 2005 Jul 5.,結(jié)論：,ISS,患兒采用,GH,治療后，新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)病率與自然人群相比沒有顯著差異。,37,ppt課件,NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（四）截至2003年6月，47,22,NCGS,對新生腫瘤的監(jiān)測（五）,截至,2006,年，,54,996,人，,195,419 (pt-yr),顱內(nèi)外惡性腫瘤,330,例，無危險因素的,36

33、,例,,bekk J. J Clin Endocrinol Metab 95:167–177, 2010.,結(jié)論：如果先前無危險因素存在，,GH,治療不會增顱外或顱內(nèi)惡性腫瘤的發(fā)生。,,,38,ppt課件,NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（五）截至2006年，54,996人,NCGS,對新生腫瘤的監(jiān)測（六）,NCGS,對黑素細(xì)胞痣（皮膚癌）的監(jiān)測（,1985,年始）,截至,1997,年，,30,272,人，,4,例黑素瘤，其中,3,例先前存在危險因素。,Milwaukee Studies,（,90,例,GHD,，,24,例,TS,）,Wyatt D. Pediatrics.1999.104(4 Pt

34、2): 1045-50,.,結(jié)論：,GH,治療不增加痣的數(shù)目和皮膚癌的發(fā)病率。,39,ppt課件,NCGS對新生腫瘤的監(jiān)測（六）NCGS對黑素細(xì)胞痣（皮膚癌）,KIGS,對新生腫瘤的監(jiān)測（一）,KIGS,的長期監(jiān)測（,1987,年始）,截至,1993,年，,8960,人，,26,529 (pt-yr),[1],截至,1998,年，,25,977,人，,64,429(pt-yr),[2],截至,2006,年，,56,123,人，,164,558(pt-yr),[3],結(jié)論：,GH,治療不增加新生惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險。,[1] Ranke MB, et al. Progress in Growth

35、Hormone Therapy-5Years of KIGS:291-307.,[2] Ranke MB, et al. Growth Hormone Therapy in KIGS-10 Years’ Experience:349-364.,[3] Ranke MB, et al. Growth Hormone Therapy in Pediatrics 20 Years of KIGS:432-441,.,40,ppt課件,KIGS對新生腫瘤的監(jiān)測（一）KIGS的長期監(jiān)測（1987年,KIGS,對新生腫瘤的監(jiān)測（二）,KIGS,監(jiān)測,GH,治療對神經(jīng)纖維瘤患者的影響,102,例神經(jīng)纖維瘤采

36、用,GH,治療，,326 (pt-yr),。,,Howell SJ, et al.J Pediatr 1998; 133: 201–205.,結(jié)論：,GH,治療不影響神經(jīng)纖維瘤的進(jìn)展，顱內(nèi)腫瘤的發(fā)生率和未治療組相當(dāng)。,41,ppt課件,KIGS對新生腫瘤的監(jiān)測（二）KIGS監(jiān)測GH治療對神經(jīng)纖維,KIGS,對新生腫瘤的監(jiān)測（三）,KIGS,監(jiān)測,GH,治療對腎移植患者發(fā)生腫瘤的影響,1987~2001,年底，,41,000,人。,腎移植,314,人，發(fā)生腎癌,3,人，跟報道的數(shù)據(jù)（,19,歲以下兒童腎移植,10,年后的腎癌發(fā)生率是,185/100,000,）相似。,Mehls O. Pedia

37、tr Nephrol.2002.17(12): 984-9.,結(jié)論：在腎移植患者腎癌的發(fā)生率顯著增加，年齡和使用免疫抑制劑是主要的危險因素。在這一人群中，,GH,治療不是增加腫瘤發(fā)生危險的因素。,42,ppt課件,KIGS對新生腫瘤的監(jiān)測（三）KIGS監(jiān)測GH治療對腎移植患,關(guān)于,GH,治療和腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的一些主要研究,Banerjee I. Endocrinol Metab Clin N Am. 2007.36: 247-263.,NCGS,的長期監(jiān)測,(1985,年始,),KIGS,的長期監(jiān)測,(1987,年始,),其他研究,,43,ppt課件,關(guān)于GH治療和腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的一些主要研究Ba

38、nerjee I,NCGS,對腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測（一）,截至,1993,年,9,月,腦腫瘤,1262,人，,6,115 (pt-yr),,Moshang T Jr , et al. J Pediatr. 1996. 128(5 Pt 2 ),：,S4-7.,結(jié)論：這些常見類型的腦腫瘤采用,GH,治療，不會增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。,,44,ppt課件,NCGS對腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測（一）截至1993年9月Moshan,NCGS,對腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測（二）,截至,1995,年,6,月，,19,000,人，,47,000(pt-yr),治療前有白血病的兒童超過,200,人。,結(jié)論：,GH,治療沒有增加白血病和中樞性神

39、經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的復(fù)發(fā)。,Blethen SL, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996 May;81(5):1704-10,）,.,GH,治療前有腦腫瘤的有,1262,人（,315,人缺乏病理學(xué)診斷）,,45,ppt課件,NCGS對腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測（二）截至1995年6月，19,00,KIGS,對腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測,截至,2006,年,1,月，,56,123,人，,164,558(pt-yr),,,,Ranke MB, et al. Growth Hormone Therapy in Pediatrics 20 Years of KIGS:432-441.,結(jié)論：,GH

40、,治療不增加白血病、顱咽管瘤和惡性顱內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā)。,46,ppt課件,KIGS對腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測截至2006年1月， 56,123人,有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（一）,1956~1996,年，英國,3,家大醫(yī)院的腦腫瘤兒童,共,1438,人，放療,1071,人。,Swerdlow AJ. J Clin Endocrinol Metab. 2000.85(12):4444-9,.,結(jié)論：,GH,替代治療不會增加腦腫瘤的復(fù)發(fā)率。,47,ppt課件,有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（一）1956~1996年，英國3家大,有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（二）,CCSS(children cancer survivor stu

41、dy),13,539,人，,GH,治療,361,人（腦腫瘤,172,人），,GH,未治療,12,963,人。,結(jié)論：,GH,治療不增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險。,Sklar CA. J Clin Endocrinol Metab. 2002.87(7):3136-41.,48,ppt課件,有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（二）CCSS(children ca,有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（三）,1956/1970~1996,年，英國西北地區(qū)的腫瘤兒童,共,209,人,,結(jié)論：,GH,替代治療不會增加腫瘤的復(fù)發(fā)率。,Ogilvy-Stuart AL. et al. BMJ.2002. 304(6842): 1601-5.,

42、49,ppt課件,有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（三）1956/1970~1996年，,有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（四）,1993~2001,年,,,法國,朗氏細(xì)胞組織細(xì)胞增多病,(LCH) 589,例,,GHD61,例。,結(jié)論,:GH,治療不會增加,LCH,的復(fù)發(fā)。,Donadieu J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004.89(2):604-9.,50,ppt課件,有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（四）1993~2001年,法國結(jié)論:,有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（五）,垂體瘤術(shù)后采用,GH,治療對腫瘤復(fù)發(fā)的影響,1989,～,2005,年，牛津大學(xué)內(nèi)分泌系隨訪,130,例垂體

43、瘤術(shù)后（,6.8,±,4.2,年）。,排除腫瘤診斷時的年齡、海綿竇侵襲情況和腫瘤摘除的類型，,GH,治療不是一個顯著獨立的影響復(fù)發(fā)的因素。,結(jié)論：手術(shù)后的垂體瘤術(shù)后患者采用,GH,治療和腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險沒有關(guān)聯(lián)。,Arnold JR, et al. Clinical Endocrinology (2009)70, 435–438,,51,ppt課件,有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報道（五）垂體瘤術(shù)后采用GH治療對腫瘤復(fù)發(fā),二次腫瘤（一）,CCSS(13,222,人,),GH,治療,354,人，二次腫瘤,16,人。,Sklar CA. J Clin Endocrinol Metab. 2002.87(7):3

44、136-41.,結(jié)論：和,GH,未治療人群相比，,GH,治療人群中二次腫瘤的發(fā)生增加，尤其是急淋患者。需要更進(jìn)一步的確認(rèn)。,52,ppt課件,二次腫瘤（一）CCSS(13,222人)Sklar CA.,二次腫瘤（二）,CCSS,（增加,32,個月的隨訪）,14,108,人,Ergun-Longmire B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Sep;91(9):3494-8. Epub 2006 Jul 5.,結(jié)論：和,GH,未治療的幸存者相比，,GH,治療的幸存者發(fā)生二次腫瘤的的風(fēng)險增加。但隨著隨訪時間的延長，因使用,GH,而使二次腫瘤發(fā)生危險增加的程

45、度越來越小。有必要進(jìn)行繼續(xù)的監(jiān)測。,53,ppt課件,二次腫瘤（二）CCSS（增加32個月的隨訪）Ergun-Lo,二次腫瘤（三）,－個案報道,來自奧地利的報道,[1],女孩，,14,歲，顱咽管瘤，手術(shù)，放療，下丘腦垂體機能障礙，激素替代治療，包括,GH,。,GH,替代治療開始于診斷,1,年后，,15,月。診斷后,4,年，多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，死亡。,主要的損害區(qū)在放療區(qū)域的背側(cè)邊緣。推測可能是放療誘發(fā)的二次腫瘤。,來自法國的報道,[2],1981~1997,，造血干細(xì)胞移植后發(fā)生骨軟骨肉瘤,8,例，其中,4,例接受過,GH,治療。,單變量分析顯示，繼發(fā)性骨軟骨肉瘤發(fā)生率的增加僅僅和移植的造血干

46、細(xì)胞種類有關(guān)（,(P = 0.01; RR = 14.3),。,[1] Kranzinger M. Onkologie.2001. 24(1): 66-72.,[2] Bordigoni P. Bone Marrow Transplant.2002. 29(7):611-4.,結(jié)論：盡管樣本量較小，但這些不良反應(yīng)引起一些關(guān)注，提示那些有發(fā)生二次腫瘤其他危險因素的個體使用,GH,要更謹(jǐn)慎。,54,ppt課件,二次腫瘤（三）－個案報道來自奧地利的報道[1][1] Kra,質(zhì)疑報道,英國的一項隊列研究,1959,～,1985,，人垂體源性,GH,治療,1848,人。,分析可能原因,樣本量小。,沒有監(jiān)

47、測,IGF-1,和,IGFBP-3,。,給藥方法與現(xiàn)在的不同，一周給,2,～,3,次，按年齡給藥，而不是體重，年齡小的兒童劑量更高。,Swerdlow AJ et al. Lancet 2002;360:273.,結(jié)論：在,GH,治療人群，結(jié)腸直腸癌和霍奇金病的死亡率和發(fā)生率增加。,55,ppt課件,質(zhì)疑報道英國的一項隊列研究分析可能原因Swerdlow AJ,結(jié)論,大部分文獻(xiàn)支持以下結(jié)論,無腫瘤發(fā)生危險的患者，,GH,治療不會增加腫瘤的新發(fā)和復(fù)發(fā)率。,有腫瘤發(fā)生危險的患者，,GH,可能增加其發(fā)病風(fēng)險。,GH,有可能增加二次腫瘤的發(fā)生率，需大樣本量，進(jìn)一步監(jiān)測。,Bell J, et,,al

48、. J. Clin. Endocrinol. Metab.2010,,,95:167-177.,56,ppt課件,結(jié)論大部分文獻(xiàn)支持以下結(jié)論Bell J, et al. J.,如何排除腫瘤的風(fēng)險,治療前，排除腫瘤發(fā)生風(fēng)險,有腫瘤既往史兒童，不推薦,GH,治療。,無腫瘤既往史兒童，治療前排除腫瘤高風(fēng)險因素：家族史,(,消化道腫瘤，如結(jié)腸癌,),；有家族史者，實驗室檢查腫瘤相關(guān)指標(biāo),(,如,CEA,，,CA242,等,),；常規(guī)頭顱部,MRI,。,治療中，嚴(yán)密監(jiān)測血清,IGF-I,和,IGFBP-3,水平，使其維持在,-2SD~+2SD,。,IGF-I,水平升高高于,+2SD,，,GH,需要減量。

49、,若,IGF-I,水平異常升高，而,IGFBP3,水平未見顯著升高，應(yīng)高度警惕腫瘤的發(fā)生。,57,ppt課件,如何排除腫瘤的風(fēng)險治療前，排除腫瘤發(fā)生風(fēng)險57ppt課件,GH,和糖代謝變化,/,糖尿病,58,ppt課件,GH和糖代謝變化/糖尿病58ppt課件,GH,和糖代謝變化,,出現(xiàn)時間,胰島素敏感性降低多出現(xiàn)于治療后,0~24,周。,機制,GH,抑制外周組織對葡萄糖的氧化，還可使肝臟葡萄糖輸出于血液中，結(jié)果使血糖升高,[1],。,GH,降低胰島素敏感性，可通過受體后途徑,[2],。,,,[1] Gotherstrom G er al. Clin Endocrinol 2005;62:10

50、5,[2] Fasshauer M et al. J Endocrinol 2004;181:129,59,ppt課件,GH和糖代謝變化出現(xiàn)時間[1] Gotherstrom,GH,和糖代謝變化,－,GHD,15,例,GHD,患兒經(jīng),rhGH,治療,3,個月后 胰島素分泌水平顯著增高 ，雖然未發(fā)現(xiàn)糖耐量減退但糖耐量曲線上移，血糖曲線下面積明顯增高，穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù),HOMA-IR,明顯上升。,梁進(jìn)濤,,,等,.,實用兒科臨床雜志,2005;20( 6):516.,結(jié)論：,GHD,患兒,GH,替代治療,3,個月后,I NS,敏感性下降， 糖耐量降低。,60,ppt課件,GH和糖代謝

51、變化－GHD15例GHD 患兒經(jīng) rhGH 治療,GH,和糖代謝變化,－,GHD,對,34,例,GHD,患兒進(jìn)行為期一年的,GH,替代治療。,Ciresi A et al. Eur J Endocrinol,2007,156 (3),353.,,僅胰島素水平升高，血糖水平?jīng)]有發(fā)生改變。,61,ppt課件,GH和糖代謝變化－GHD對 34 例 GHD患兒進(jìn)行為期一年,GH,和糖代謝變化,－,GHD,44,例,GHD,患兒,GH,治療,3,個月后,空腹血糖明顯提高，此后持續(xù)較高水平未見下降。,患兒胰島素敏感性和空腹胰島素水平分別在,3,個月和,9,個月時較治療前有顯著提高， 在,1,年左右達(dá)到高

52、峰，此后又有所下降在治療,1,年半左右時間基本恢復(fù)治療前水平。,Liang L ,et .Zhong Hua Er Ke Za Zhi, 2006 ,44 (9): 657.,結(jié)論：第,1,年內(nèi)有胰島素抵抗的發(fā)生，極少數(shù)患兒,2/44,引起短暫的糖代謝紊亂血糖升高，停藥后恢復(fù)正常。,,62,ppt課件,GH和糖代謝變化－GHD44 例 GHD 患兒 GH 治療,GH,和糖代謝變化,－非,GHD,一項涉及,30,例非,GHD,（其中,15,例為,ISS,、,8,例,SGA,）長期（,GH,治療,4-11,年）的研究顯示。,,GH,治療期間，由短期胰島素耐量試驗來評價的胰島素敏感性較正常對照組顯著

53、降低，,3.7%/min (1.2-5.3) Vs5.3%/min (3.8-6.2),,。,但停止,GH,治療后，胰島素敏感性和胰島素抵抗顯著改善,3.6%/min (1.2-5) to 4.8%/min (2.8-5.6),。,1,例患兒在治療期間發(fā)展為糖耐量受損，其余患兒血糖水平均維持正常。,Bareille P et al. Clin Endocrinol 1999;51:347.,結(jié)論：對非,GHD,患兒，長期,GH,治療可能引起胰島素抵抗，但通常不造成糖耐量受損。,63,ppt課件,GH和糖代謝變化－非GHD一項涉及30例非GHD（其中15例,GH,和糖代謝變化,－,SGA,一項

54、前瞻性、隨機雙盲、多中心的研究，,78,例,SGA,患兒，,2,個劑量組（,3 vs 6 IU/m,2,），療程,6,年。,空腹血糖在治療,1,年后升高，但之后未再持續(xù)上升并維持正常范圍內(nèi)至,6,年治療結(jié)束。,對空腹及葡萄糖激發(fā)的胰島素明顯升高，提示胰島素抵抗。,,,,,結(jié)論：,6,年,GH,治療對,SGA,患兒血糖無不良影響，但可導(dǎo)致胰島素抵抗。,Theo Sas et al. Clinical Endocrinology ,2001,54, 243,64,ppt課件,GH和糖代謝變化－SGA一項前瞻性、隨機雙盲、多中心的研究，,,GH,和糖代謝變化,－,ISS,在一個回顧性研究中，,57,

55、～,80,例,ISS,接受,GH,治療,12,～,48,個月，治療期間平均空腹血糖沒有增加,(,治療前為,94.2±15.6 mg/dl,；治療,24,個月為,92.5±9.3 mg/dl,；治療,48,個月為,87.7±7.0 mg/dl),。,,Burgert TS et al. Horm Res 2002;57:37.,,ISS,患兒接受,GH,治療，在,36,和,48,個月時,FGIR <7,（提示胰島素抵抗）的兒童的比例顯著增加。,結(jié)論：對,ISS,患兒，長期,GH,治療可引起,IR,，但血糖維持正常。,65,ppt課件,GH和糖代謝變化－ISS在一個回顧性研究中，57～80例IS

56、,GH,和糖代謝變化,－,TS,一項關(guān)于,TS,（,Turner sysdrome),患兒的研究,GH,治療,7,年，血糖水平無明顯變化。,空腹及葡萄糖刺激后的胰島素水平均較基線明顯升高，但停藥后恢復(fù)至接近治療前水平。,糖耐量異常發(fā)生率低,(1/68),，無糖尿病病例報告。,結(jié)論：長期,GH,治療對血糖無不良影響，但可引起,IR,，停藥后可恢復(fù)。,T,heo,C et al. J Clin Endocrinol Metab 2000,85: 769,66,ppt課件,GH和糖代謝變化－TS一項關(guān)于TS（Turner sysdr,GH,和糖代謝,－綜合,一個有關(guān),GH,治療的多中心研究,16,例

57、,CRF, 66,例,GHD, 45,例,TS,和,25,例,I,SS,。,GH,治療,5,年。,,Saenger P et al. Pediatr Nephrol 1996;10:261.,結(jié)論：,空腹和,2,小時餐后血糖保持不變，,HbA1c,穩(wěn)定，血胰島素水平增加，但仍維持在正常范圍。,67,ppt課件,GH和糖代謝－綜合一個有關(guān)GH治療的多中心研究 Saenge,FASTING,GH,和糖代謝,－,綜合,Saenger P et al. Pediatr Nephrol 1996;10:261.,空腹： 血糖水平不變，胰島素水平增加，但在正常范圍內(nèi),68,ppt課件,FASTING

58、GH和糖代謝－綜合Saenger P et a,POST-PRANDIAL,GH,和糖代謝,－綜合,Saenger P et al. Pediatr Nephrol 1996;10:261,.,餐后： 血糖水平不變，胰島素水平增加，但在正常范圍內(nèi),69,ppt課件,POST-PRANDIALGH和糖代謝－綜合Saenger,GH,和糖尿病,－個例報道,先前沒有危險因素存在的,ISS,患兒采用,GH,治療后，估計,1,型糖尿病發(fā)生率是,18/100,000,治療年，和報道的美國,15,歲下兒童的糖尿病發(fā)病率,9.6,～,21.6/100,000,相比，,1,型糖尿病的發(fā)病率沒有增加。,,,Co

59、well CT, Dietsch S. JPEM 1995;8:243.,70,ppt課件,GH和糖尿?。瓊€例報道先前沒有危險因素存在的ISS患兒采用G,GH,和糖尿病,－個例報道,一項對接受,GH,治療的,SGA,的長期隨訪,,,Van Dijk M, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:160,曾接受,GH,治療的,SGA,成年后，在,GH,停藥至少,6,年后，空腹血糖正常，,2,型糖尿病發(fā)病未見升高。,,71,ppt課件,GH和糖尿?。瓊€例報道一項對接受GH治療的SGA的長期隨訪V,GH,和糖尿病,－數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù),NCGS1996,年報道，,10

60、799,例,GH,治療患兒中觀察到,21,例發(fā)生糖尿病。,其中,16,例伴有其他糖尿病的高危因素（,DM,家族史、糖皮質(zhì)激素并用等）。,2,例在,GH,治療停止后血糖恢復(fù)正常。,3,例持續(xù),DM,，與美國正常青春期人群相比，,DM,發(fā)病率類似。,,,結(jié)論：,GH,治療未增高,DM,發(fā)病率。,,Blethen SL et al. JCEM 1996;81:1704.,72,ppt課件,GH和糖尿?。瓟?shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)NCGS1996年報道，10799例,GH,和糖尿病,－數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù),來自,KIGS,的流行病學(xué)研究報道（,23333,例），有,43,例出現(xiàn)糖代謝紊亂，其中,1 DM,患者,11,例,2

61、DM,患者,18,例 糖耐量降低者,14,例,1,型糖尿病的發(fā)病率沒有顯著增加，但,2,型糖尿病的發(fā)病率為,34/100,000,治療年，相比之前,2,個對同年齡正常人群的研究數(shù)據(jù)增加,6,倍,2DM,在兒童青少年中發(fā)病率有逐年上升的趨勢。,GH,治療可能使原本在成人期發(fā)病的,2,型糖尿病提前發(fā)生。,TS,、,PWS,、宮內(nèi)發(fā)育遲緩這些疾病本身就是發(fā)生,2,型糖尿病的高危人群，因此這些患兒接受,GH,治療后發(fā)生,2,型糖尿病的風(fēng)險遠(yuǎn)高于正常人群。,此外，,TS,患兒使用的氧雄龍治療也會增加胰島素抵抗，是干擾糖代謝的一個因素。,Cutfield WS et al. Lancet 2000;35

62、5:610.,,73,ppt課件,GH和糖尿?。瓟?shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)來自KIGS的流行病學(xué)研究報道（23,GH,和糖尿病,－數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù),來自,NCGS,的,2006,年數(shù)據(jù),54996,例患者共報道,DM65,例，其中,1DM37,例，,2DM20,例，未分類,8,例。,,,,,,J. Bell, et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010 95:167.,,GH,治療未升高,1,型糖尿病的發(fā)病率，,2,型糖尿病的發(fā)病率（,14/100000,）較之前,KIGS,報道（,34.4/100000),低。,74,ppt課件,GH和糖尿?。瓟?shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)來自NCGS的2006年

63、數(shù)據(jù)J. B,GH,和糖代謝,－結(jié)論,目前數(shù)據(jù)，,GH,治療中糖代謝異常如胰島素抵抗雖常見，但多為暫時可逆，很少發(fā)展為糖尿病,[1],。,對血糖影響的最終結(jié)果與患者的年齡、劑量 、監(jiān)測方法、治療時間密切相關(guān)。,遺傳因素，糖尿病、高血脂等代謝性疾病家族史，是糖代謝異常的高危因素。,TS,、,SGA,、,PWS,是,2,型糖尿病的高危人群，接受,GH,治療后發(fā)病的風(fēng)險要高于正常人。,GH,使用歷史尚短，,最終是否導(dǎo)致糖調(diào)節(jié)受損，甚至糖尿病的產(chǎn)生，目前尚無定論，需繼續(xù)長期隨訪監(jiān)測。,[1] J. Bell, et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010 95:167

64、,75,ppt課件,GH和糖代謝－結(jié)論目前數(shù)據(jù)，GH治療中糖代謝異常如胰島素抵抗,GH,和糖代謝,－預(yù)防,GH,治療中需密切監(jiān)測用藥患兒的糖代謝相關(guān)指標(biāo),治療前篩查空腹血糖及,HbA1c,。,治療起始階段每,3,個月監(jiān)測，,1,年后無異常改為每年,1,次,對篩查異常者進(jìn)行口服糖耐量試驗。,對高風(fēng)險人群（,TS,、,SGA,、肥胖者、糖尿病家族史者）需加強監(jiān)測。,76,ppt課件,GH和糖代謝－預(yù)防GH治療中需密切監(jiān)測用藥患兒的糖代謝相關(guān)指,GH,和糖代謝,－處理,處理原則：,輕度血糖或胰島素升高，在嚴(yán)密監(jiān)測的同時，可暫不予特殊處理。,發(fā)生空腹血糖受損、糖耐量減退或糖尿病者，,GH,應(yīng)減量或停用

65、。,若糖尿病患者需進(jìn)行,GH,治療，應(yīng)簽署知情同意，治療過程中需及時調(diào)整降血糖藥物劑量。,所有接受,GH,治療的患者，都應(yīng)將糖代謝作為常規(guī)監(jiān)測的安全性指標(biāo)。,,77,ppt課件,GH和糖代謝－處理處理原則：77ppt課件,總結(jié),雖然,GH,治療遠(yuǎn)期的安全性證據(jù)仍然有限，但最初的一些擔(dān)心和警告已逐漸被證實與,GH,治療無關(guān)。,GH,的總體使用還是安全的。,在使用,GH,治療前，病人及家屬需要考慮充分，而且需要被問及可能產(chǎn)生腫瘤高風(fēng)險的因素，如家族性腺瘤息肉癥或者,Li-Fraumeni,綜合癥。,伴發(fā)有,Fanconi,貧血、,Bloom,綜合癥、神經(jīng)纖維瘤病的矮身材患者，因為其發(fā)生腫瘤的風(fēng)險也

66、增加，所以使用,GH,之前需要仔細(xì)權(quán)衡。,78,ppt課件,總結(jié)雖然GH治療遠(yuǎn)期的安全性證據(jù)仍然有限，但最初的一些擔(dān)心和,GH,治療前家長需要關(guān)注的信息,Carel JC, et al. Endocr Dev, 2010. 18:40-54.,79,ppt課件,GH治療前家長需要關(guān)注的信息Carel JC, et al.,GH,治療前及治療中安全性檢測的檢查項目,Carel JC, et al. Endocr Dev, 2010. 18:40-54.,80,ppt課件,GH治療前及治療中安全性檢測的檢查項目Carel JC, e,GH,治療的安全性建議,,——,來自生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品規(guī)格參數(shù)表（摘自所有制造商的網(wǎng)頁并不針對某一產(chǎn)品）,Carel JC, et al. Endocr Dev, 2010. 18:40-54.,81,ppt課件,GH治療的安全性建議——來自生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品規(guī)格參數(shù)表（摘自,