第2章一室模型（單室模型） 藥物動力學(xué)專業(yè)課件系統(tǒng)全面通俗易懂比其他課件質(zhì)量更高

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1、第二章第二章 一室模型（單室模型）一室模型（單室模型）建立建立單室模型單室模型（Single compartment modelSingle compartment model）的準(zhǔn)則：）的準(zhǔn)則：第第一一：要要求求進(jìn)進(jìn)入入血血液液中中藥藥物物濃濃度度的的任任何何變變化化能能夠夠定定量量地地反反映映出出組組織織中中藥藥物物濃濃度度的的相相應(yīng)應(yīng)變變化化，即即把把機(jī)機(jī)體體視視作作為為勻勻一一單單元元（Homogenous Homogenous UnitsUnits），藥藥物物進(jìn)進(jìn)入入機(jī)機(jī)體體后后迅迅速速分分布布于于血血漿漿、體體液液和和組組織織之之間間，血血液液中中藥藥物物濃濃度度可可反反映映各各組

2、組織織濃濃度度的的動動態(tài)態(tài)變變化化。類似于溶質(zhì)分布整個溶劑中類似于溶質(zhì)分布整個溶劑中成一均勻的溶液系統(tǒng)成一均勻的溶液系統(tǒng)。第第二二：藥藥物物在在體體內(nèi)內(nèi)的的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)和和消消除除符符合合一一級級動動力力學(xué)學(xué)過過程程。即即藥藥物在任一時間從體內(nèi)消除速率與當(dāng)時體內(nèi)的藥量一次方呈正比。物在任一時間從體內(nèi)消除速率與當(dāng)時體內(nèi)的藥量一次方呈正比。藥藥物物體體內(nèi)內(nèi)的的消消除除通通常常包包括括腎腎臟臟排排泄泄，生生物物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化化，膽膽汁汁分分泌泌，乳乳汁汁分分泌泌等等。據(jù)據(jù)此此，藥藥物物的的一一級級消消除除速速率率常常數(shù)數(shù)K K等等于于上上述述各各個個過程的速率常數(shù)的總和過程的速率常數(shù)的總和；第一節(jié)第一節(jié) 無吸收

3、一室模型無吸收一室模型一、血藥濃度隨時間變化的函數(shù)方程一、血藥濃度隨時間變化的函數(shù)方程某某一一藥藥物物經(jīng)經(jīng)快快速速靜靜注注（BolusBolus）后后，在在體體內(nèi)內(nèi)分分布布迅迅速速達(dá)達(dá)到到動動態(tài)態(tài)平平衡衡，此此時時把把機(jī)機(jī)體體看看作作為為一一房房室室模模型型，示示意意圖圖如下：如下：圖圖2-1 2-1 快速靜脈注射一室模型示意圖快速靜脈注射一室模型示意圖 其其中中X X0 0為為給給藥藥劑劑量量；X X為為血血液液中中藥藥量量；t t為為變變化化時時間間；V V為為表表觀觀分分布容積；布容積；k k為消除速率常數(shù)。為消除速率常數(shù)。根據(jù)一室模型準(zhǔn)則和示意圖（圖根據(jù)一室模型準(zhǔn)則和示意圖（圖2-12

4、-1）給出微分方程：）給出微分方程：（2.12.1）其其中中dx/dtdx/dt為為消消除除速速率率，x x為為快快速速注注射射經(jīng)經(jīng)時時間間t t的的體體內(nèi)內(nèi)藥藥量量，負(fù)負(fù)號號代代表表藥藥物物從從體體內(nèi)內(nèi)消消除除，消消除除速速率率常常數(shù)數(shù)k k的的單單位位為為時時間間的的倒倒數(shù)（數(shù)（h h1 1），將上式兩邊進(jìn)行變換和積分：），將上式兩邊進(jìn)行變換和積分：其其中中C C為為積積分分常常數(shù)數(shù)，由由初初始始條條件件來來決決定定，因因?yàn)闉閠=0t=0時時X=XX=X0 0，X X0 0為為注注射射初初始始劑劑量量，將將這這一一條條件件代代入入上上式式便便得得X=XX=X0 0，于是有：，于是有：lnX

5、lnX=-kt+lnX=-kt+lnX0 0X=XX=X0 0e e-kt-kt （2.22.2）方方程程（2.22.2）說說明明機(jī)機(jī)體體血血液液中中藥藥物物量量（X X）隨隨著著時時間間（t t）的變化是一單指數(shù)函數(shù)降解關(guān)系。的變化是一單指數(shù)函數(shù)降解關(guān)系。在在實(shí)實(shí)踐踐中中，往往往往不不能能測測定定體體內(nèi)內(nèi)藥藥物物的的絕絕對對量量，只只能能測測定定血液或組織中的藥物濃度，由血液或組織中的藥物濃度，由X=VCX=VC可知：可知：（2.32.3）方程（方程（3.33.3）表示了藥物在血液中的濃度隨時間變化的規(guī)）表示了藥物在血液中的濃度隨時間變化的規(guī)律。其中律。其中C C表示血藥濃度表示血藥濃度；C

6、 C0 0表示初始血藥濃度，表示初始血藥濃度，V V為表觀分為表觀分布容積。布容積。二、一室模型參數(shù)（二、一室模型參數(shù)（parametersparameters）的計算）的計算 對對于于一一室室模模型型C=CC=C0 0e e-kt-kt藥藥物物動動力力學(xué)學(xué)參參數(shù)數(shù)是是指指K K、C C0 0、V V和和t t1/2.1/2.對對C=CC=C0 0e e-kt-kt兩邊取對數(shù)：兩邊取對數(shù)：lgclgc=lgclgco o-ktlge-ktlge=lgC=lgC0 0-0.4343kt -0.4343kt （3.43.4）記記y=y=lgClgC a=lgC a=lgC0 0 b=-0.4343

7、k b=-0.4343k，則方程（，則方程（3.43.4）成為一元一次函數(shù)表達(dá)式。它代表一條直線，也就成為一元一次函數(shù)表達(dá)式。它代表一條直線，也就是說，將是說，將t t對對lgclgc在直角坐標(biāo)系上作圖，或者用在直角坐標(biāo)系上作圖，或者用t t對對C C在半對數(shù)坐標(biāo)系上作圖可得到一條直線。在半對數(shù)坐標(biāo)系上作圖可得到一條直線。于于是是對對y=y=lgclgc和和t t 可可用用最最小小二二乘乘法法作作直直線線回回歸歸，得得到到斜斜率率b b和和截截距距，a a和和b b用用下下列列最最小小二二乘乘法法的的回回歸歸公公式式求解：求解：（3.53.5）(2.6)(2.6)由由(3.5)(3.5)和（和

8、（3.63.6）式求得）式求得a a、b b值后通過換算可得到值后通過換算可得到參數(shù)參數(shù)K K、C Co o和和V V值。值。例例：某某試試驗(yàn)驗(yàn)動動物物，體體重重50kg50kg，靜靜注注某某藥藥物物800mg800mg后后，取不同時間的血樣，測得的血藥濃度數(shù)據(jù)如下：取不同時間的血樣，測得的血藥濃度數(shù)據(jù)如下：時間（時間（h h）0.083 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 8.00.083 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0濃度（濃度（gg/ml/ml）5.58 5.40 5.01 4.25 3.10 1.85 1.05 0.515.58 5.40 5.0

9、1 4.25 3.10 1.85 1.05 0.51試建立藥物動力學(xué)模型，并計算藥物動力學(xué)參數(shù)。試建立藥物動力學(xué)模型，并計算藥物動力學(xué)參數(shù)。1 1、作半對數(shù)描點(diǎn)圖為一直線，提示為一房室模型。、作半對數(shù)描點(diǎn)圖為一直線，提示為一房室模型。C=CC=C0 0e e-kt-kt進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換后 （2.72.7）2 2、用最小二乘法作出直線回歸，求得、用最小二乘法作出直線回歸，求得a=0.7628,b=-0.1284a=0.7628,b=-0.12843 3、確定血漿中藥物濃度一時間關(guān)系為、確定血漿中藥物濃度一時間關(guān)系為C=5.79eC=5.79e-0.2958t -0.2958t （2.8

10、2.8）第二節(jié)第二節(jié) 幾個重要的藥物動力學(xué)幾個重要的藥物動力學(xué)參數(shù)的概念與估測參數(shù)的概念與估測一一、血血漿漿（血血清清）消消除除半半衰衰期期Plasma Plasma(Serum)(Serum)elimination halfelimination halflifelife（一）消除半衰期公式（一）消除半衰期公式藥藥物物消消除除半半衰衰期期是是指指體體內(nèi)內(nèi)藥藥量量（或或濃濃度度）每每降降低低一一半所需要的時間。根據(jù)半衰期的定義有：半所需要的時間。根據(jù)半衰期的定義有：半半衰衰期期 是是表表示示藥藥物物在在體體內(nèi)內(nèi)消消除除快快慢慢的的動動力力學(xué)學(xué)參參數(shù)數(shù)，半半衰衰期期小小表表示示消消除除快快，半半

11、衰衰期期長長表表示示消消除除慢慢。例例如如周周效效磺磺胺胺SDMSDM在在人人體體內(nèi)內(nèi)的的為為150h150h，表表明明用用藥藥后后SDMSDM在在人人血血液液中中的的濃濃度度降降低低一一半半約約需需要一周的時間。血藥消除半衰期示意圖見圖要一周的時間。血藥消除半衰期示意圖見圖2 22 2。圖圖2 22 2 血藥消除半衰期示意圖血藥消除半衰期示意圖（一）消除半衰期的意義（一）消除半衰期的意義在在實(shí)實(shí)際際工工作作中中可可以以利利用用估估計計給給動動物物用用藥藥物物后后，藥藥物物在體內(nèi)消除降低的量。在體內(nèi)消除降低的量。例例：初初始始時時，體體內(nèi)內(nèi)藥藥量量為為100mg100mg；=2=2小小時時，那

12、那么么給給藥藥后后經(jīng)經(jīng)2 2、4 4、6 6、8 8、1010、1212、1414小小時時時時，體體內(nèi)內(nèi)藥藥量量分分別別為為5050、2525、12.512.5、6.256.25、3.123.12、1.561.56、0.78mg 0.78mg?？煽梢娨娫谠? 7個個半半衰衰期期后后體體內(nèi)內(nèi)剩余藥量已小于原來藥量的剩余藥量已小于原來藥量的1%1%。在測定藥物的生物利用度時，為了保證藥物基本排盡，推在測定藥物的生物利用度時，為了保證藥物基本排盡，推薦尿樣本收集時間至少需要薦尿樣本收集時間至少需要7個半衰期；以血漿或血清為樣本個半衰期；以血漿或血清為樣本時，需要收集時，需要收集34個消除半衰期的血樣

13、數(shù)據(jù)。個消除半衰期的血樣數(shù)據(jù)。半衰期測定的診斷學(xué)意義：半衰期測定的診斷學(xué)意義：半半衰衰期期改改變變可可反反應(yīng)應(yīng)臟臟器器的的生生理理功功能能。診診斷斷性性化化合合物物菊菊粉粉，可可診診斷斷腎腎功功能能；菊菊粉粉通通常常在在體體內(nèi)內(nèi)不不發(fā)發(fā)生生代代謝謝，主主要要通通過過腎腎臟臟排排泄泄。當(dāng)當(dāng)菊菊粉粉在在動動物物血血中中消消除除半半衰衰期期延延長長時，說明腎功能不全。時，說明腎功能不全。溴酚磺酸，可診斷肝功能。溴酚磺酸主要在肝臟發(fā)生溴酚磺酸，可診斷肝功能。溴酚磺酸主要在肝臟發(fā)生代謝而降解。當(dāng)溴酚磺酸在動物血中消除半衰期延長時，代謝而降解。當(dāng)溴酚磺酸在動物血中消除半衰期延長時，說明肝臟功能降低。說明肝

14、臟功能降低。藥物的消除半衰期在制定藥物的劑量方案中有很重要藥物的消除半衰期在制定藥物的劑量方案中有很重要的意義。的意義。（三三）半半衰衰期期的的分分類類 根根據(jù)據(jù)半半衰衰期期的的長長短短可可將將之之分分為：為：1 1、超快速消除類、超快速消除類 1h1h，青霉素，青霉素G G，乙酰水楊酸；，乙酰水楊酸；2 2、快快速速消消除除類類 =1-4h=1-4h，慶慶大大霉霉素素，利利多多卡卡因因，紅霉素，氟喹喹諾酮類；紅霉素，氟喹喹諾酮類；3 3、中等消除類、中等消除類 =4-8h=4-8h，四環(huán)素類；，四環(huán)素類；4 4、慢速消除類、慢速消除類 =8-24h=8-24h，丙硫咪唑；，丙硫咪唑；5 5、

15、極慢消除類、極慢消除類 24h 24h，阿維菌素類藥物。，阿維菌素類藥物。部分藥物在不同動物體內(nèi)的消除半衰期見表部分藥物在不同動物體內(nèi)的消除半衰期見表2-42-4。二二、消消 除除 速速 率率 常常 數(shù)數(shù)（Elimination Elimination rate rate constantconstant，K K）藥藥物物消消除除速速率率常常數(shù)數(shù)是是指指單單位位時時間間內(nèi)內(nèi)藥藥物物從從機(jī)機(jī)體體內(nèi)內(nèi)降降解解排排泄泄的的份份數(shù)數(shù)。是是一一個個表表觀觀綜綜合合常常數(shù)數(shù)，用用K K表表示示，單單位位為為h h-1-1。包包括括腎腎排排泄泄，肝肝代代謝謝，膽膽汁汁分分泌泌消消除除速速率率常常數(shù)數(shù)等。等。

16、例：苯甲基異噁唑青霉素的例：苯甲基異噁唑青霉素的 T12=0.5h，有，有30%以原形排出，其余經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，試計算生物轉(zhuǎn)化的以原形排出，其余經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，試計算生物轉(zhuǎn)化的速率常數(shù)速率常數(shù)Km 生物轉(zhuǎn)化速率生物轉(zhuǎn)化速率Km=K總總-K腎腎=0.97h-1三三、表表觀觀分分布布容容積積（Apparent Apparent distribution distribution VolumeVolume，VdVd）（一）表觀分布容積計算公式（一）表觀分布容積計算公式定定義義：藥藥物物在在體體內(nèi)內(nèi)分分布布達(dá)達(dá)到到平平衡衡時時，體體內(nèi)內(nèi)藥藥量量和和血血藥藥濃濃度度之之間的比例常數(shù)。間的比例常數(shù)。數(shù)學(xué)定義：對于

17、一室模型有數(shù)學(xué)定義：對于一室模型有 VdVd=D/C=D/C0 0 (2.10)(2.10)其中其中 D D為給藥劑量為給藥劑量。此此容容積積既既無無直直接接的的生生理理學(xué)學(xué)含含意意，又又不不代代表表真真實(shí)實(shí)機(jī)機(jī)體體的的容容積積，而而是是表表示示藥藥物物在在體體內(nèi)內(nèi)分分布布廣廣窄窄程程度度，故故稱稱之之為為表表觀觀分分布布容容積積。表表觀觀并并不不指指某某一一特特定定的的對對象象，而而是是指指一一個個群群體體的的性性質(zhì)質(zhì)?！氨肀碛^觀”在這里是指同類型參數(shù)的總和。在這里是指同類型參數(shù)的總和。V V總總=V=V肝肝+V+V腎腎+V+V肌肌+V+V肺肺+V+V骨骨+V+V血血+（二）表觀分布容積的意

18、義（二）表觀分布容積的意義表觀分布容積是反映藥物在體內(nèi)分布的范圍大小和特性的一個重表觀分布容積是反映藥物在體內(nèi)分布的范圍大小和特性的一個重要的藥物動力學(xué)參數(shù)。一般條件下，分布容積大，說明藥物在體要的藥物動力學(xué)參數(shù)。一般條件下，分布容積大，說明藥物在體內(nèi)分布廣泛，大部分可達(dá)到全身組織細(xì)胞外液和細(xì)胞內(nèi)液；分布內(nèi)分布廣泛，大部分可達(dá)到全身組織細(xì)胞外液和細(xì)胞內(nèi)液；分布容積小，說明大部分藥物分布到血液和細(xì)胞外液中。容積小，說明大部分藥物分布到血液和細(xì)胞外液中。一種藥物分布容積的大小取決于：一種藥物分布容積的大小取決于：1 1、藥物的脂溶性；、藥物的脂溶性；2 2、藥物在各組織之間的分配系數(shù)；、藥物在各組

19、織之間的分配系數(shù)；3 3、藥物與生物組織的親和力；、藥物與生物組織的親和力；例例如如：藥藥物物與與血血漿漿蛋蛋白白質(zhì)質(zhì)結(jié)結(jié)合合較較牢牢固固，血血藥藥濃濃度度相相應(yīng)應(yīng)較較高高，VdVd與血藥濃度與血藥濃度C C成反比，說明組織內(nèi)分布較少。成反比，說明組織內(nèi)分布較少。藥藥物物的的最最小小分分布布容容積積約約等等于于正正常常動動物物血血漿漿容容積積（約約占占體體重重4.3%4.3%）。因因此此一一個個70kg70kg體體重重動動物物的的最最小小分分布布容容積積為為3L3L。如如果果算算得得的的70kg70kg體體重重動動物物的的VdVd=5L=5L，說說明明藥藥物物主主要要分分布布在在循循環(huán)環(huán)系系統(tǒng)

20、統(tǒng)中中；V=10-20LV=10-20L主主要要在在細(xì)胞外液分布；細(xì)胞外液分布；V=100-200L，占占體體重重1.5-3.0倍倍，Vd為為體體重重的的數(shù)數(shù)倍倍，表表示示藥藥物物在在“深深部部”組組織織內(nèi)內(nèi)大大量量蓄蓄積積。這這種種出出現(xiàn)現(xiàn)Vd大大于于機(jī)機(jī)體體的的體體積積說說明明了了藥藥物物Vd并并不不代代表表真真正正的的生生意意理理意意義義上上的的體體積，主要是因?yàn)樗幬镌诮M織中分布的高度不一致性所致。積，主要是因?yàn)樗幬镌诮M織中分布的高度不一致性所致。例例：碘碘應(yīng)應(yīng)用用于于動動物物后后，大大部部分分蓄蓄積積在在甲甲狀狀腺腺中中，在在其其他他組組織織中中（包包括括血血液液組組織織）濃濃度度極極

21、低低。以以血血漿漿為為樣樣本本時時，血血漿漿藥藥物物濃濃度度極極低低，按按公公式式VdVd=D/C=D/C0 0計計算算，VdVd就就會會極極大大 ，在在一一個個50kg50kg重重的的動物體內(nèi)，碘的動物體內(nèi)，碘的VdVd可達(dá)可達(dá)120L120L。而真正的生理體積一般沒有。而真正的生理體積一般沒有120L120L。這就說明：這就說明：a.表觀分布容積小，說明血漿中藥物濃度較高，可推測大部表觀分布容積小，說明血漿中藥物濃度較高，可推測大部分藥物分布在血液和細(xì)胞外液中，小部分分布到細(xì)胞內(nèi)液。分藥物分布在血液和細(xì)胞外液中，小部分分布到細(xì)胞內(nèi)液。b.表表觀觀分分布布容容積積大大（1L/kg體體重重），

22、有有兩兩種種可可能能性性。一一種種是是藥藥物物在在體體內(nèi)內(nèi)分分布布廣廣泛泛，相相當(dāng)當(dāng)部部分分分分布布到到細(xì)細(xì)胞胞內(nèi)內(nèi)液液；再再一一種種情情況況是是藥藥物物在在某某一一組組織織濃濃度度非非常常高高，可可能能在在某某一一特特定定部部位位蓄積。蓄積。藥藥動動學(xué)學(xué)研研究究表表明明氟氟喹喹諾諾酮酮類類抗抗菌菌藥藥物物的的Vd一一般般都都為為1-5L/kg，組組織織藥藥物物分分析析發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)，該該類類藥藥物物易易聚聚集集在在呼呼吸吸系系統(tǒng)統(tǒng)支支氣氣管管上上皮皮細(xì)細(xì)胞胞中中，濃濃度度為為血血液液中中的的5-8倍倍。說說明明本本類類藥藥物物是是治治療療呼呼吸系統(tǒng)感染良好的藥物。吸系統(tǒng)感染良好的藥物。一般情況下：

23、一般情況下：VdVd為為0.15-0.30L/kg0.15-0.30L/kg分布到細(xì)胞外液；分布到細(xì)胞外液；VdVd為為0.30-0.80/kg0.30-0.80/kg分布到細(xì)胞外液，部分細(xì)胞內(nèi)液；分布到細(xì)胞外液，部分細(xì)胞內(nèi)液；VdVd為為0.8-1.0/kg0.8-1.0/kg分布到細(xì)胞內(nèi)液分布到細(xì)胞內(nèi)液+細(xì)胞外液；細(xì)胞外液；VdVd1L/kg1L/kg分布到在某一組織中蓄積。分布到在某一組織中蓄積。四、總體清除率（四、總體清除率（Total body Total body chearancechearance;CLCLb b）定定義義：單單位位時時間間內(nèi)內(nèi)從從體體內(nèi)內(nèi)清清除除的的藥藥物物表

24、表觀觀分分布布容容積積VdVd部部分分（清清除除包包括括代代謝謝清清除除和和腎腎清清除除）。單單位位為為LhLh-1-1或或LkgLkg-1-1hh-1-1。數(shù)學(xué)定義：數(shù)學(xué)定義：CLCLb b（單室模型）（單室模型）=KVdKVd （3.183.18）CLCLb b （二室模型）（二室模型）=VdVd=K=K1010Vc Vc（3.193.19）其其中中為為靜靜注注二二室室模模型型的的血血藥藥濃濃度度時時間間曲曲線線末末端端直直線線段段的的斜率；斜率；K K1010為中央室消除速率常數(shù)；為中央室消除速率常數(shù)；VcVc為中央室的分布容積。為中央室的分布容積。例例如如：VdVd=0.6L/kg=0

25、.6L/kg，=3.3min=3.3min，體體重重=70kg=70kg時：時：CLCLb b=0.6L/kg0.693/3.3min=0.6L/kg0.693/3.3min =0.126L/kg/min =0.126L/kg/min五五、血血藥藥濃濃度度時時間間曲曲線線下下面面積積（Area Area Under Under CurveCurve；AUCAUC）（一）（一）AUCAUC定義定義定定義義：血血液液中中藥藥物物從從零零時時間間起起至至所所有有原原形形藥藥物物全全部部排排盡盡為為止止這一段時間內(nèi)算得的血藥時間曲線下的總面積。這一段時間內(nèi)算得的血藥時間曲線下的總面積。數(shù)學(xué)定義：單室靜

26、注給藥數(shù)學(xué)定義：單室靜注給藥AUCAUC （2.202.20）（二）求（二）求AUCAUC方法方法1 1、梯形法則（、梯形法則（trapezoidal methodtrapezoidal method）非血管內(nèi)給藥血藥濃度時間曲線下面積示意圖見圖非血管內(nèi)給藥血藥濃度時間曲線下面積示意圖見圖3-53-5。根據(jù)梯形法則可知：根據(jù)梯形法則可知：（3.213.21）其中其中C Cn n/K/K為藥時曲線為藥時曲線t tn n時間以后面積的估計值。時間以后面積的估計值。圖圖3-5 3-5 藥時曲線下面積示意圖藥時曲線下面積示意圖2.2.模型積分法模型積分法 根據(jù)微積分的意義可知：對無吸收一室模型有根據(jù)微

27、積分的意義可知：對無吸收一室模型有 （2.222.22）第三節(jié)第三節(jié) 有吸收一室模型有吸收一室模型 血血管管外外途途徑徑給給藥藥包包括括口口服服，肌肌注注，直直腸腸給給藥藥，腹腹腔腔注注射射，皮皮下下注注射射等等。其其動動力力學(xué)學(xué)過過程程涉涉及及與與吸吸收收速速率率有有關(guān)關(guān)的的吸吸收收速速率率常常數(shù)數(shù)KaKa和與吸收程度有關(guān)的吸收率和與吸收程度有關(guān)的吸收率F F。一、血藥濃度一、血藥濃度-時間函數(shù)方程時間函數(shù)方程口口服服或或肌肌注注后后，藥藥物物的的吸吸收收和和消消除除通通常常用用一一級級動動力力學(xué)學(xué)過過程程描描述。一室模型示意圖如下：述。一室模型示意圖如下：圖圖3=6 3=6 有吸收一室模型

28、示意圖有吸收一室模型示意圖 其中其中Xa為吸收部位的藥量；為吸收部位的藥量；X為血藥量；為血藥量；Ka為吸收速率常數(shù)。為吸收速率常數(shù)。X0為給藥劑量。為給藥劑量。根根據(jù)據(jù)上上述述有有吸吸收收模模型型圖圖示示，可可用用下下面面微微分分方方程程組組表表示示血血漿漿中中和和吸收部位藥量的變化速率。吸收部位藥量的變化速率。血藥濃度變化速率血藥濃度變化速率 （3.233.23）吸收部位變化速率吸收部位變化速率 （3.243.24）X X和和KeKe分別表示血藥量和消除速率常數(shù)，分別表示血藥量和消除速率常數(shù)，XaXa表示吸收部位藥表示吸收部位藥量，量，KaKa表示一級吸收速率常數(shù)。表示一級吸收速率常數(shù)。方

29、程（方程（3.233.23）描述的是血漿中藥量的變化速率，包括從吸）描述的是血漿中藥量的變化速率，包括從吸收部位吸收收部位吸收XaKaXaKa因子和消除因子和消除K Ke eX X因子。因子。方方程程（2.242.24）描描述述的的是是吸吸收收部部位位藥藥量量的的變變化化過過程程，聯(lián)聯(lián)立立方方程程經(jīng)拉普拉斯（經(jīng)拉普拉斯（LaplaceLaplace）積分變換：）積分變換：其中其中F F指劑量指劑量X Xo o的吸收到血液中的百分?jǐn)?shù)。解出，的吸收到血液中的百分?jǐn)?shù)。解出，將該值替換式中將該值替換式中的的 ，解得，解得 為：為：（2.252.25）方方程程（3.253.25）經(jīng)經(jīng)拉拉氏氏逆逆變變換換

30、，得得出出關(guān)關(guān)于于血血藥藥量量和和時時間間的的二二項指數(shù)函數(shù)方程：項指數(shù)函數(shù)方程：（2.262.26）方方程程（2.262.26）表表明明了了藥藥物物單單次次有有吸吸收收輸輸入入體體內(nèi)內(nèi)后后，血血藥量與時間的指數(shù)函數(shù)關(guān)系，如果以濃度表示，則：藥量與時間的指數(shù)函數(shù)關(guān)系，如果以濃度表示，則：消除相最大血藥濃度吸收相血藥濃度時間峰時CpTp二、模型參數(shù)的求解方法：二、模型參數(shù)的求解方法：有吸收一室模型血藥濃度時間曲線坐標(biāo)圖如下：有吸收一室模型血藥濃度時間曲線坐標(biāo)圖如下：圖圖3-7 3-7 有吸收一室模型血藥濃度時間曲線有吸收一室模型血藥濃度時間曲線 其中其中CpCp為最大血藥濃度；為最大血藥濃度；T

31、pTp為達(dá)到最大血藥濃度的時間。為達(dá)到最大血藥濃度的時間。由曲線圖象所示；大多數(shù)藥物的由曲線圖象所示；大多數(shù)藥物的KaKa遠(yuǎn)大于遠(yuǎn)大于K K，這樣，當(dāng)時間，這樣，當(dāng)時間t t充充分大時，分大時，e e-kat-kate e-ket-ket，即當(dāng)，即當(dāng)t t充分大時，充分大時，C=MC=M（e e-Ke-Ke-e-e-Kat-Kat）（式中）中的第二項可忽略不計，即：（式中）中的第二項可忽略不計，即：CMeCMe-ket-ket （2.282.28）式式（3.283.28）反反映映了了藥藥物物濃濃度度時時間間曲曲線線的的尾尾段段即即取取測測定定值值中中的的最最后后幾幾個個實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)點(diǎn)點(diǎn)的的血血藥藥

32、濃濃度度時時間間數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)，其其血血藥藥濃濃度度 可可表表示示如下：如下：MeMe-ketket （3.293.29）前前面面已已介介紹紹了了單單指指數(shù)數(shù)函函數(shù)數(shù)的的模模型型參參數(shù)數(shù)估估計計方方法法，對對式式（3.293.29）兩邊取對數(shù)）兩邊取對數(shù) Log =lgM-0.4343 Log =lgM-0.4343 k ke et t 令令lglg =y =y lgMlgM=a=a，則：，則：M=lgM=lg-1-1a-0.4343Ke=b a-0.4343Ke=b LgLg =lgM-k=lgM-ke et/2.3026t/2.3026表表示示血血藥藥濃濃度度時時間間半半對對數(shù)數(shù)圖圖象象的的終終

33、末末線線段段，斜斜率率為為k/-2.3026k/-2.3026的的一一條條直直線線，M M值值和和KeKe值值可可利利用用最最小小二二乘乘法法回回歸歸分分析析求求出出，為為了了求求出出KaKa值值，將將方方程程（3.293.29）減減去去方方程程C=C=M M（e e-ket-ket-e-e-kat-kat）得得到到僅僅含含e-kat指指數(shù)數(shù)相相的的剩剩余余血血藥藥濃濃度度的的函函數(shù)數(shù)方方程程 =-C=Me-ket-M（e-ket-e-kat）（2.30）通通過過后后吸吸收收相相血血藥藥濃濃度度時時間間回回歸歸方方程程外外推推不不同同時時間間相相應(yīng)應(yīng)的的血血藥藥濃濃度度，其其濃濃度度逐逐一一與

34、與相相應(yīng)應(yīng)的的實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)值值相相減減得得剩剩余余值，稱之為剩余血藥濃度值，稱之為剩余血藥濃度C Cr r。其對數(shù)形式為。其對數(shù)形式為LgLg =lgM-kat/2.3026 (2.32)=lgM-kat/2.3026 (2.32)直直線線的的斜斜率率為為-k-ka a/2.303/2.303，這這種種相相減減的的差差值值法法，稱稱之之為為剩剩余余法法（method method of of ResidualResidual），常常用用于于計計算算多多指指數(shù)數(shù)項的參數(shù)值。項的參數(shù)值。=Me=Me-katkat （2.312.31）三、有吸收一室模型參數(shù)計算舉例三、有吸收一室模型參數(shù)計算舉例一一體體

35、重重為為40kg40kg的的動動物物，口口服服某某藥藥500mg500mg后后在在不不同同時時點(diǎn)點(diǎn)采采取取血血漿樣品，測得血藥濃度漿樣品，測得血藥濃度時間數(shù)據(jù)如下：時間數(shù)據(jù)如下：時間（h）0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 9.0 12.0 18.0 24.0 36.0濃度 5.12 9.48 17.20 25.10 30.05 25.98 20.10 13.50 6.20 2.74 0.55(g/ml)已已知知該該藥藥物物內(nèi)內(nèi)服服的的生生物物利利用用度度F F為為0.40.4，試試建建立立該該藥藥物物在在體體內(nèi)內(nèi)血血漿漿藥藥物物濃濃度度一一時時間間函函數(shù)數(shù)方方程程，并并計計算算

36、其其吸吸收收半半衰衰期期，消消除除半衰期以及表觀分布容積。半衰期以及表觀分布容積。第一步：對表中濃度和時間作第一步：對表中濃度和時間作lgC-tlgC-t圖，見圖圖，見圖2-82-8。從。從lgC-tlgC-t曲線曲線圖可知，該藥物內(nèi)服后在體內(nèi)呈現(xiàn)有吸收一室動力學(xué)模型，有圖可知，該藥物內(nèi)服后在體內(nèi)呈現(xiàn)有吸收一室動力學(xué)模型，有兩個相，一個是吸收相（包括分布相），一個是消除相。兩個相，一個是吸收相（包括分布相），一個是消除相。51015202530圖圖2 28 8 有吸收一室模型有吸收一室模型lgC-tlgC-t圖圖其模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式為：第第二二步步：殘殘差差法法計計算算模模型型參參數(shù)數(shù)。從從lg

37、C-tlgC-t曲曲線線圖圖可可知知血血藥藥濃濃度度時時間間曲曲線線在在1212小小時時后后呈呈直直線線關(guān)關(guān)系系。即即時時間間為為12h12h時時，函函數(shù)數(shù)C C1 1MeMe-ket-ket（e e-kat-kat00），取取1212、1818、2424和和3636小小時時的的血血藥藥濃濃度度和和時間數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸，這樣可求得參數(shù)時間數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸，這樣可求得參數(shù)M M和和KeKe，回歸方程為，回歸方程為將將0.250.25至至9h9h的的各各值值代代入入 ，分分別別計計算算出出相相應(yīng)的外推濃度，其中，應(yīng)的外推濃度，其中，令令 對對t t進(jìn)行直線回歸分析，得出回歸方程：進(jìn)行直線回歸分析，得出回歸

38、方程：和和 的計算值的計算值 見表見表3 35 5。根據(jù)先前的公式證明：根據(jù)先前的公式證明：消除半衰期消除半衰期 K Ke e=0.693/0.13365.19h=0.693/0.13365.19h吸收半衰期吸收半衰期 K Ka a=0.693/0.581.2h=0.693/0.581.2h該藥物在機(jī)體內(nèi)血液濃度與時間的函數(shù)式為該藥物在機(jī)體內(nèi)血液濃度與時間的函數(shù)式為C=67.76(eC=67.76(e-0.1336t-0.1336t-e-e-0.5796t-0.5796t)已知已知F=0.4F=0.4，因此，因此體重為體重為40kg40kg時，則時，則VdVd=3.84L/40kg0.1L/k

39、g=3.84L/40kg0.1L/kg結(jié)結(jié)果果表表明明該該藥藥物物在在體體內(nèi)內(nèi)的的表表觀觀分分布布容容積積較較小小，不不可可能能大大量地分布到全身機(jī)體的細(xì)胞內(nèi)液之中。量地分布到全身機(jī)體的細(xì)胞內(nèi)液之中。1.1.有吸收一室模型藥時曲線下面積求法有吸收一室模型藥時曲線下面積求法（1 1）梯形法（略）梯形法（略）（2 2）模型積分法：有吸收一室模型形式如下：）模型積分法：有吸收一室模型形式如下：對上述函數(shù)從對上述函數(shù)從0-0-進(jìn)行積分：進(jìn)行積分：對上述例子有：2.2.口服給藥后藥峰時間和藥峰濃度：口服給藥后藥峰時間和藥峰濃度：（1 1）藥峰時間的測定（）藥峰時間的測定（peak time,peak t

40、ime,tptp）峰峰時時指指藥藥物物在在吸吸收收過過程程中中出出現(xiàn)現(xiàn)最最大大血血藥藥濃濃度度的的時時間間。該該參參數(shù)數(shù)的測定相當(dāng)于求下列函數(shù)的極值：的測定相當(dāng)于求下列函數(shù)的極值：將上式展開有：將上式展開有：(2.35)對對(2.35)(2.35)中時間中時間t t微商（求導(dǎo)）：微商（求導(dǎo)）：（3.36）藥峰濃度的測定藥峰濃度的測定(Peak concentration;Cp)(Peak concentration;Cp)簡化后有簡化后有 （2.382.38）有吸收一定模型表觀分布容積有吸收一定模型表觀分布容積V Vd d的確定的確定：實(shí)實(shí)際際上上不不進(jìn)進(jìn)行行靜靜脈脈注注射射，只只完完成成一一

41、次次有有吸吸收收模模型型動動力力學(xué)學(xué)，是是不不能能真真正正求求出出VdVd，所求出的應(yīng)是所求出的應(yīng)是VdVd/F/F相對值。相對值。第四節(jié)第四節(jié) 拉普拉斯積分變換基礎(chǔ)拉普拉斯積分變換基礎(chǔ)一、拉普拉斯變換定義一、拉普拉斯變換定義 拉普拉斯變換（拉普拉斯變換（Laplace transformLaplace transform）是求解微分方程或積）是求解微分方程或積分方程的一種簡化方法，即把微分方程通過積分變換轉(zhuǎn)換成代分方程的一種簡化方法，即把微分方程通過積分變換轉(zhuǎn)換成代數(shù)方程求解，得到代數(shù)方程的解后，由拉普拉斯逆變換（通過數(shù)方程求解，得到代數(shù)方程的解后，由拉普拉斯逆變換（通過查表）求得原方程的解

42、的一種運(yùn)算方法。在藥物動力學(xué)中，其查表）求得原方程的解的一種運(yùn)算方法。在藥物動力學(xué)中，其數(shù)學(xué)模型通常是描述體內(nèi)的血藥濃度（或其他組織藥物濃度）數(shù)學(xué)模型通常是描述體內(nèi)的血藥濃度（或其他組織藥物濃度）與時間變化的過程，即函數(shù)的自變量總是時間。與時間變化的過程，即函數(shù)的自變量總是時間。因因此此，可可將將時時間間函函數(shù)數(shù)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換換成成關(guān)關(guān)于于S的的函函數(shù)數(shù)式式，根根據(jù)據(jù)Laplace定積分定積分Lf(t)來求得，其定義為來求得，其定義為 （2.39）其其中中L為為拉拉普普拉拉斯斯變變換換符符號號；f(t)為為原原函函數(shù)數(shù)即即給給定定的的關(guān)關(guān)于于時時間間的的函函數(shù)數(shù)；S為為參參變變量量即即L氏運(yùn)算子；氏運(yùn)

43、算子；f(s)為象函數(shù)即為象函數(shù)即f(t)的的L氏變換。氏變換。二、拉普拉斯變換的性質(zhì)二、拉普拉斯變換的性質(zhì)1 1、常數(shù)、常數(shù)A A的的L L氏變換為氏變換為A/SA/S，即，即 L L（A A）=A/S =A/S （2.402.40）證明：證明：積分后積分后2 2、常常數(shù)數(shù)與與原原函函數(shù)數(shù)積積的的L L氏氏變變換換可可將將常常數(shù)數(shù)移移到到L L氏氏變變換換符符號號外外面面來來，即即 （2.412.41）3 3、函數(shù)的、函數(shù)的L L氏變換可分別對原函數(shù)各因子進(jìn)行積分轉(zhuǎn)換，即氏變換可分別對原函數(shù)各因子進(jìn)行積分轉(zhuǎn)換，即 (2.42)(2.42)4 4、原函數(shù)導(dǎo)數(shù)的、原函數(shù)導(dǎo)數(shù)的L L氏變換為氏變換

44、為 （2.432.43）式式中中f(tf(t)為為待待求求函函數(shù)數(shù)，df(t)/dtdf(t)/dt為為原原函函數(shù)數(shù)的的導(dǎo)導(dǎo)數(shù)數(shù)，f(0)f(0)為為t=0t=0時，原函數(shù)值。時，原函數(shù)值。證明：證明：由于有由于有 和和所以所以5 5、原函數(shù)為指數(shù)函數(shù)時，其、原函數(shù)為指數(shù)函數(shù)時，其L L氏變換如下氏變換如下 （2.442.44）證明證明三、常線性微分方程求解舉例三、常線性微分方程求解舉例利用利用L L氏變換解線性微分方程分三步進(jìn)行氏變換解線性微分方程分三步進(jìn)行（1 1）對函數(shù)各項取拉氏變換；）對函數(shù)各項取拉氏變換；（2 2）解出）解出L L氏變換的代數(shù)方程；氏變換的代數(shù)方程；（3 3）通過）通

45、過L L氏變換表求出代數(shù)方程的逆變換。氏變換表求出代數(shù)方程的逆變換。例例：無無吸吸收收一一室室模模型型模模型型的的建建立立。無無吸吸收收一一室室模模型型模模型型示示意圖如下：意圖如下：圖圖2-9 2-9 無吸收一室藥物動力學(xué)模型示意圖無吸收一室藥物動力學(xué)模型示意圖XkX0X X0 0為為靜靜脈脈注注射射給給藥藥劑劑量量，X X為為體體內(nèi)內(nèi)藥藥物物量量，k k為為消消除除速率常數(shù)，消除速率與體內(nèi)藥量呈正比，于是有速率常數(shù)，消除速率與體內(nèi)藥量呈正比，于是有 （2.452.45）根據(jù)初始條件有：根據(jù)初始條件有：（2.462.46）（2.452.45）式經(jīng)）式經(jīng)L L氏變換得到氏變換得到 查查L L氏變換表（見表氏變換表（見表2-62-6），其逆變換為），其逆變換為 (2.47)(2.47)表觀分布容積為表觀分布容積為V V時：時：（2.482.48）式式（2.482.48）表表示示靜靜注注一一室室模模型型血血藥藥濃濃度度與與時時間間的的函函數(shù)數(shù)關(guān)關(guān)系系，兩邊取對數(shù)兩邊取對數(shù) (2.49)(2.49)(2.49)(2.49)式表示血藥濃度的對數(shù)值對時間作圖是一條直線。式表示血藥濃度的對數(shù)值對時間作圖是一條直線。