青霉素類藥物-課件

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1、,,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,,,*,,,,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,,,*,,,,,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,,,*,青霉素類抗生素,,,顧福莉,主要內(nèi)容,一、青霉素的由來,,二、結(jié)構(gòu)特點(diǎn),,三、抗菌作用機(jī)制,,四、分類,,五、不良反應(yīng)及藥物相互作用,,六、青霉素臨床應(yīng)用注意事項(xiàng),青霉素類結(jié)構(gòu)特點(diǎn),青霉素自20世紀(jì)40年代投入使用以來，一直是應(yīng)用廣泛和重要的一類抗生素，基本結(jié)構(gòu)如右圖所

2、示，由母核,6-氨基青霉烷酸（APA）和側(cè)鏈組成。,,主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn),,母,核結(jié)構(gòu)—,青霉烷,酸（雙環(huán)結(jié)構(gòu)）,,（,β-,內(nèi)酰胺環(huán) 并 氫化噻唑環(huán)）,,,其,中,β-,內(nèi)酰胺環(huán)為維持抗菌活性的最基本結(jié)構(gòu)。,,二,環(huán)的張力都比較大，其穩(wěn)定性極差，易受到,親核性或親 電,性試劑的進(jìn)攻，使,β-,內(nèi)酰胺環(huán)破裂，導(dǎo)致青霉素失效并產(chǎn)生致敏物。,,由,于臨床上抗菌的需要，人們對(duì)側(cè)鏈上的R經(jīng)結(jié)構(gòu)改造接上不同的基團(tuán)，形成各種性能更好的半合成青霉素。,,抗菌作用機(jī)制,（,1,）通過競爭性抑制細(xì)菌的,青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）,→,→細(xì)胞壁的粘肽合成受阻→→細(xì)菌細(xì)胞壁缺損,→,→大量的水分涌

3、進(jìn)細(xì)菌體內(nèi),→,→細(xì)菌腫脹、破裂、死亡,,（,2,）觸發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解,,分類,（一）天然青霉素,,（二）半合成青霉素,,,1,、耐酸青霉素類,,2,、耐酶青霉素類,,3,、廣譜青霉素類,,4,、抗銅綠假單孢菌青霉素類,,5,、抗革蘭氏陰性菌青霉素類,,,（一）天然青霉素,——,青霉素,G,第一個(gè)用于臨床的抗生素,,結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素,,性質(zhì)：不穩(wěn)定,,（,1,）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制；,,（,2,）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用,,特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜,【,體內(nèi)過程,】,1,、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴；,,2,、分布：主要

4、分布于細(xì)胞外液，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿,,,膜腔間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不,,,易透過血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時(shí)腦脊液可達(dá),,,有效濃度；,,3,、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，,,90%,經(jīng)腎小管分泌。,【,抗菌譜,】,青霉素對(duì),繁殖期敏感菌,有強(qiáng)大的殺菌作用,,敏感菌株包括,革蘭陽性菌,（,G+,菌）,,革蘭陰性球菌,（,G-,球菌）,,螺旋體,,屬窄譜抗生素,,,,,,【,抗菌譜,】,,G+,球菌：,鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（耐藥金菌除外）等,,G+,桿菌：,白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、厭氧破傷風(fēng)梭菌、難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、,,G-,球菌：,腦膜炎雙球菌、淋球菌,,螺旋

5、體：,梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等,,,對(duì)大多數(shù)的,G-,桿菌無效,,對(duì)金葡菌產(chǎn)生的,β,-,內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定,,,,【,臨床應(yīng)用,】,首選用于敏感的,G,+,球菌、,G,-,球菌、螺旋體所致,,的感染，但須病人對(duì)青霉素不過敏。,,1,、,G,+,球菌感染：,,溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、敏感葡萄球菌等首,,,選,,,草綠色鏈球菌引起的心,,,,內(nèi)膜炎首選,,,【,臨床應(yīng)用,】,2,、,G+,桿菌感染：,,氣性壞疽、白喉、破傷風(fēng)但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清,,,以中和外毒素,,3,、,G-,球菌感染：,,腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎首選,,不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋病首選,,4,、鉤端螺旋體感染：,,,梅毒、

6、鉤端螺旋體感染首選,,青霉素的缺點(diǎn),1,、對(duì)酸性水溶液不穩(wěn)定，只能注射給藥，不能口服。,,2,、對(duì)堿性水溶液不穩(wěn)定（成鹽反應(yīng)須十分小心進(jìn),,,,行），須做成粉針劑。,,3,、抗菌譜較窄，對(duì)革蘭陰性菌的療效差。,,4,、在使用過程中，細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性。,為了克服青霉素的諸多缺點(diǎn)，自,20世紀(jì)50年代開始，人們對(duì)青霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。成功地解決了青霉素的不耐酸、不耐酶和抗菌譜窄的問題，在口服、廣譜、耐酶等半合成青霉素研究上取得重大進(jìn)展。,（二）半合成青霉素,,1,、耐酸青霉素類：,,主要指苯氧青霉素類，如青霉素,V,和非奈西林,,【,作用特點(diǎn),】,,耐酸，,可口服,,不耐酶，對(duì)耐藥金葡菌無效,,抗菌

7、譜與青霉素相同，主要用于治療鏈球菌、肺炎球菌及腸球菌引起的急性感染（肺炎、扁桃體炎、中耳炎、癤、癰等），對(duì)嚴(yán)重感染不宜使用,【1】,。,2,、耐酶青霉素類：,,,異噁唑類青霉素，苯唑西林、氯唑西林、雙氯西,,,林與氟氯西林等,,【,作用特點(diǎn),】,,耐酶,—,主要用于耐青霉素,G,的金葡菌感染,,耐酸,—,可口服，嚴(yán)重感染時(shí)采用肌肉或靜脈給藥,,【,藥理特性,】,,,抗菌譜和青霉素相仿，但抗菌作用較差，其對(duì)青霉素酶,,穩(wěn)定，因產(chǎn)酶而對(duì)青霉素耐藥的葡萄球菌對(duì)本類藥物敏感，,,但甲氧西林耐藥的葡萄球菌對(duì)本類藥物耐藥。,,【,適應(yīng)癥,】,,主要用于除甲氧西林以外的產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌感染，,,如敗血癥

8、、腦膜炎、呼吸道感染、軟組織感染等，也可用于,,溶血性鏈球菌或肺炎鏈球菌與耐青霉素葡萄球菌的混合感染。,,,3,、廣譜青霉素類,,對(duì),G,+,和,G,-,菌均有殺菌作用,,對(duì)銅綠假單孢菌無效,,常用藥物有氨芐西林、匹氨西林、阿莫西林,,【,作用特點(diǎn),】,,耐酸,——,可口服,,不耐酶,——,對(duì)耐藥金葡菌無效,,對(duì),G,-,菌有效,——,可用于傷寒、副傷寒以及呼吸道,,,感染、尿路感染、軟組織感染、腦膜炎等,,【,藥理特點(diǎn),】,,本類藥物對(duì)革蘭陽性菌作用與青霉素相仿，對(duì),,部分革蘭陰性桿菌亦具有抗菌活性，如流感嗜血桿,,菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌。,,【,臨床應(yīng)用,】,,適用于敏感菌所致的呼吸

9、道感染、尿路感染、,,皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血癥以及心內(nèi)膜炎等。,,,4,、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素,,對(duì),銅綠假單胞菌,具有顯著的抗菌活性廣譜青霉素，對(duì),G,+,,菌和大多數(shù),G,-,桿菌有效,,,常用藥物有羧芐西林、替卡西林、以,,及阿洛西林。,,【,作用特點(diǎn),】,,不耐酸不耐酶,——,口服無效，對(duì)耐藥金葡菌無效。,,對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng),——,主要用于銅綠假單胞菌所致的感染如燒傷創(chuàng)面感染， 常與慶大霉素合用；,對(duì)大多數(shù),G-,菌有效,——,可用于,G,-,菌所致的呼吸道膽道及泌尿道感染。,5,、主要作用于,G,-,菌的青霉素,,藥物有美西林、匹美西林和替莫西林,,【,作用特點(diǎn),】,,

10、對(duì),G,-,桿菌的作用強(qiáng)：,主要用于,G,-,桿菌所致的泌尿生殖系感染、傷寒及膽道感染，對(duì)銅綠假單孢菌無效,,對(duì),G,+,菌的作用差,,,不良反應(yīng),,1,、過敏反應(yīng)：,可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、腦水腫、喉頭水腫,,、淋巴結(jié)腫大、短暫性蛋白尿、藥物熱，最嚴(yán)重的是,過敏性休克,。,,2,、中樞神經(jīng)系統(tǒng),,,大劑量青霉素進(jìn)入腦脊液，可引起反射亢進(jìn)、神經(jīng)錯(cuò)亂,,、驚厥、昏迷、惡心、嘔吐、呼吸困難、大小便失禁甚至癱,,瘓等“青霉素腦病”癥狀，易與某些疾病的癥狀混淆而誤認(rèn),,為病情加重，應(yīng)引起注意和鑒別。,,3,、造血系統(tǒng),,靜滴大劑量青霉素可致白細(xì)胞減少癥。當(dāng)大劑量應(yīng)用,,12-14,天后，應(yīng)對(duì)白細(xì)

11、胞及分類計(jì)數(shù)進(jìn)行密切監(jiān)測,【2】,。大,,劑量青霉素還可擾亂凝血機(jī)制，造成大出血。,,4,、胃腸道不適,,口服半合成青霉素類藥物時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生舌炎、胃炎,,、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)，而全身給藥時(shí)也可能導(dǎo)致,,惡心、嘔吐、食欲不振等胃腸道反應(yīng),【3】,。,5,、電解質(zhì)紊亂,,,靜滴大劑量青霉素,G,鉀（鈉）可致電解質(zhì)紊亂。每,1000,,萬,U,青霉素,G,鉀含鉀,679mg,，相當(dāng)于,1.3g,氯化鉀。一般劑量不,,影響血鉀，但免疫功能差，心、腎、肝功能不良患者，大劑,,量快速靜滴，可致電解質(zhì)紊亂，心律失常甚至心臟驟停。大,,劑量靜滴青霉素,G,鈉則可引起浮腫和低血鉀性堿中毒。因此,,，

12、對(duì)需要大劑量靜滴青霉素,G,的患者，其鉀、鈉鹽要交替應(yīng),,用。另有報(bào)道,【4】,，大劑量給予羧芐青霉素鈉的病人中，約,9%,可發(fā)生低血鉀，應(yīng)注意補(bǔ)鉀。,,6,、肝功能異常,,青霉素類藥物在臨床應(yīng)用中可能引起肝損害：輕者，一,,過性轉(zhuǎn)氨酶升高；重者，可能造成膽汁淤積性肝炎。應(yīng)用耐,,酶青霉素時(shí)發(fā)生率較高，還有氟氯西林、雙氯西林、萘夫西,,林等一些青霉素類藥物均可引起此類不良反應(yīng)。分析與氟氯,,西林相關(guān)的膽汁淤積性肝炎發(fā)現(xiàn)，停藥數(shù)周后也會(huì)有黃疸和,,瘙癢等癥狀出現(xiàn)，并且常比較嚴(yán)重且遷延，癥狀消失后數(shù)月,,仍可能存在肝功能異常。阿莫西林,/,克拉維酸有可能引起肉,,芽腫性肝炎，這可能與免疫反應(yīng)有關(guān)，

13、而青霉素,V,治療,HIV,感,,染病人也有報(bào)道發(fā)生肝損害的癥狀,【3】,。,7,、間質(zhì)腎炎,,曾有報(bào)道,【5】,，青霉素可引起藥源性間質(zhì)腎炎。其癥狀,,一般于用藥后,7-30,天發(fā)生，在用藥期間出現(xiàn)皮疹，感染發(fā)熱,,被控制數(shù)天后再次出現(xiàn)發(fā)熱，尿液有異常改變，血和尿中嗜,,酸性粒細(xì)胞增加，又查不出其原因者，應(yīng)考慮本病。及時(shí)停,,藥，,2,周后癥狀緩解，可恢復(fù)正常，但持續(xù)用藥預(yù)后不佳。,,8,、其他,,①肌肉注射青霉素鉀鹽可產(chǎn)生局部疼痛、硬結(jié)或周圍神經(jīng)炎,,②鞘內(nèi)注射可引起腦膜或神經(jīng)刺激癥狀，產(chǎn)生肌肉痙攣性抽搐、昏迷等癥狀,,,,,【,防治措施,】,,用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問用藥過敏史及家族過敏史,,必

14、須進(jìn)行青霉素皮膚過敏試驗(yàn),,避免病人饑餓時(shí)注射,,避免濫用和局部用藥,,不在無急救藥物和搶救設(shè)備的條件下使用,,注射液應(yīng)當(dāng)新鮮配置，現(xiàn)配現(xiàn)用,,注射后觀察,30 min,，一旦休克，進(jìn)行急救,,初次使用,,用藥間隔,24h,以上,,藥品批號(hào)或廠家改變時(shí)均應(yīng)皮試,,藥物相互作用,1,、與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用,,已知青霉素類抗生素屬繁殖期殺菌劑，而大環(huán)內(nèi)酯類屬,,快效抑菌劑，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián),,用會(huì)減弱后者的殺菌作用，影響后者的臨床療效。因此，不,,少人主張?jiān)谂R床上避免將這兩類藥物聯(lián)合使用,【6,、,7】,。然而,,近年來該傳統(tǒng)觀點(diǎn)已受到臨床質(zhì)疑，越來越多的研究資料支,,持

15、兩類藥物的聯(lián)合應(yīng)用。,,由于兩類藥物的作用部位不同，而且是針對(duì)不同生長期,,的細(xì)菌，因此兩類藥物發(fā)生拮抗作用的可能性較小,【8,、,9】,。,,另外，某些大環(huán)內(nèi)酯類與免疫系統(tǒng)的協(xié)同關(guān)系如促進(jìn)單核巨,,噬細(xì)胞增生、吞噬，促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞活性、提高中性粒細(xì),,胞的趨化,【10】,，更有利于青霉素類抗生素發(fā)揮殺菌作用。,,2,、與氨基糖苷類抗生素混合靜滴,青霉素類抗生素與氨基糖苷類抗生素混合靜滴時(shí)，青霉,,素結(jié)構(gòu)中的,β,-,內(nèi)酰胺環(huán)與氨基糖苷類抗生素分子中的氨基,,發(fā)生交聯(lián)，生成無生物活性的氨基酰胺化合物，使氨基糖苷,,類抗生素失活，故嚴(yán)禁混合應(yīng)用。可采用青霉素靜滴，慶大,,霉素肌內(nèi)注射的方式避免

16、上述反應(yīng),【11】,。,3,、溶于葡萄糖溶液中靜滴,青霉素水溶液極不穩(wěn)定，其,β,-,內(nèi)酰胺環(huán)極易被水解，,,水解速度因溶媒不同而異。其最適宜,pH,為,6.0,~,6.8,，偏離這,,一,pH,后，可使青霉素的水解加速。葡萄糖注射液的,pH,為,,3.2,~,5.5,，,0.9%,氯化鈉注射液的,pH,為,4.7,~,7.0,，后者的,pH,接近,,其最適,pH,；另外葡萄糖注射液對(duì)其水解有催化作用，故靜滴,,青霉素的溶液為,0.9%,氯化鈉注射液最好,【12】,。,4,、與堿性藥物混合靜滴,,如在含青霉素的溶液中加入氨茶堿、碳酸氫鈉、磺胺嘧,,啶鈉等，可使混合液的,pH,＞,8.0,，青霉

17、素可因此失去活性。,,5,、與阿拉明或新福林混合靜滴,,在搶救中毒性休克時(shí)，青霉素不宜與阿拉明、新福林混,,合靜滴，因阿拉明與青霉素,G,鉀（鈉）鹽起化學(xué)變化，生成,,酒石酸鉀（鈉），影響兩者的效價(jià)，新福林與青霉素,G,鉀（鈉）生成氯化鉀（鈉）,【13】,，是兩者均降效。,6,、與維生素,C,混合靜滴,,維生素,C,具有較強(qiáng)的還原性，可使青霉素分解破壞，且,,維生素,C,注射液中的每種成分都能影響青霉素的穩(wěn)定性，使,,其減效或失效,【11】,。,,7,、與含醇的藥物混合靜滴,,青霉素類藥物不宜與以乙醇為溶媒的藥物（如氫化可的,,松、氯霉素等）混合靜滴，乙醇能加速青霉素結(jié)構(gòu)中的,β,-,,,內(nèi)酰

18、胺環(huán)水解，從而使青霉素降效,【11】,。,8,、叔胺類藥物,,,青霉素,G,與氯丙嗪、異丙嗪在水溶液中相互作用，形成,,難溶性鹽類,【14】,。,,9,、肝素,,青霉素,G,能抑制肝素的抗凝血作用，與肝素合用后，若,,停用青霉素可發(fā)生出血,【14】,。,,,10,、其他,,,青霉素,G,與酚妥拉明、去甲腎上腺素、阿托品、撲爾敏、,,輔酶,A,、細(xì)胞色素,C,、催產(chǎn)素、維生素,B6,、利血平、麥角新堿,,等混合后，可發(fā)生沉淀、混濁或變色，混合靜滴屬禁忌,【14】,青霉素類臨床應(yīng)用注意事項(xiàng),無論采取何種給藥途徑，用青霉素類藥物給藥前必須詳細(xì)詢問患者有無青霉素類過敏史及過敏性疾病，并且須先做青霉素皮

19、試,,過敏性休克一旦發(fā)生，必須就地?fù)尵?,不用于鞘內(nèi)注射,,青霉素鉀鹽不可快速靜注,,在堿性溶液中易失活,參考文獻(xiàn),【1】,姚丹帆,.,半合成青霉素類藥物的進(jìn)展,.,重慶醫(yī)藥，,,1982,5,：,32-34,,【2】,劉澤培,.,靜脈輸注大劑量青霉素可致白細(xì)胞減少癥,.,藥,,,學(xué)通報(bào)，,1985,20,（,11,）：,700,,【3】,舒杰,.,淺談青霉素類藥物的不良反應(yīng),.,亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,,,，,2019,10,（,7,）：,203-204,,【4】,楊山拔,.,藥源性低血鉀,.,藥學(xué)通報(bào)，,1986,，,21,（,1,）：,34,,【5】,張雅珍,.,藥源性間質(zhì)腎炎,.,中國醫(yī)藥報(bào)，,

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