干擾素治療慢性乙型肝炎優(yōu)化治療

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2、級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,*,,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,*,,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,*,,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,*,,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,*,,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,*,,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此

3、處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,*,,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,*,,*,,,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,*,,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,*,,*,干擾素治療慢性乙型肝炎優(yōu)化治療,,大 綱,慢性乙肝治療的現(xiàn)狀與,IFN,治療的優(yōu)勢(shì),,BGT/RGT,優(yōu)選優(yōu)化,PEG-IFN,治療,慢性乙肝感染者需要個(gè)體化的應(yīng)對(duì)措施,免疫耐受期,免疫清除期,低復(fù)制期,

4、再激活期,隱匿性,,HBV,感染,HBsAg,水平,抗,HBe,陽(yáng)性,HBeAg,陽(yáng)性,ALT,水平,組織學(xué),輕微肝臟炎癥,輕微肝臟炎癥,活動(dòng)性,HBV,感染,活動(dòng)性,HBV,感染,輕微肝臟炎癥,隱匿性,,HBV,感染,纖維化,纖維化,肝硬化,肝硬化,非活動(dòng)性,,HBV,攜帶者,HBeAg,陽(yáng)性,,活動(dòng)性感染,,或肝硬化,HBeAg,陰性,,活動(dòng)性感染,,或肝硬化,HBV,感染時(shí)間（月）,Trépo C, et al. Lancet. 2014 Dec 6;384(9959):2053-63.,3,臨床越接近“治愈”，遠(yuǎn)期預(yù)后越好，患者疾病負(fù)擔(dān)越小,,,,,,,,,基本終點(diǎn),,HBV DNA,

5、抑制,滿意終點(diǎn),,從,HBeAg,到抗,HBe,的血清學(xué)轉(zhuǎn)換,HBeAg,,減少,HBsAg,,消失,理想終點(diǎn),抗,-HBs,陽(yáng)性,治愈？！,肝硬化,,?,,肝細(xì)胞肝癌,?,,存活,,?,,生活質(zhì)量,?,,,慢性乙肝患者追求“治愈”之路,1.Hepatology 2009;50:1-36. 2.,中華肝臟病雜志,2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531–561,.,4,我國(guó)慢性乙肝患者特征決定了更為迫切的“治愈”需求,90%-95%,20%-30%,1%-5%,,中國(guó)患者多

6、為嬰幼兒時(shí)期感染，慢性化率高,中國(guó)慢性乙肝患者往往在嬰幼兒時(shí)期即感染,HBV,，采用,NA,方案療程過于漫長(zhǎng)，更易出現(xiàn)突破和復(fù)發(fā)，最終可出現(xiàn)肝硬化甚至肝癌；,,中國(guó)患者通常具有家族史，,23.2%,的,HBsAg,陽(yáng)性家庭中，有超過,2,位家庭成員為,HBsAg,攜帶者；,,中國(guó)患者接受規(guī)范抗病毒治療和隨訪的比例非常低，治療依從性也較差，,有限療程更有利于臨床治療,。,,Wang FS, et al. Hepatology. 2014 Dec;60(6):2099-108.,5,各項(xiàng)指南均推薦,PEG-INF,為抗,HBV,首選用藥,指南,推薦首選用藥,AASLD 2009,首選治療方案：,P

7、EG-IFN,、,TDF,、,ETV,（推薦級(jí)別：,I,）,中國(guó),2010,PEG-IFN,、,IFN,、,NAs,EASL 2012,首選治療方案：,PEG-IFN,、,TDF,、,ETV,APASL 2012,PEG-IFN,、,IFN,、,NAs,NICE 2013,一線治療方案：,PEG-IFN 48,周；二線治療方案：,TDF,、,ETV,APASL 2015,,討論稿,首選治療方案：,PEG-IFN,、,TDF,、,ETV,,若治療目標(biāo)是通過,有限療程獲得持續(xù)應(yīng)答,，,PEG-IFN,是最合適的一線治療方案,[B2],。,1.Hepatology 2009;50:1-36. 2.,

8、中華肝臟病雜志,2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531–561;,5. BMJ. 2013 Jun 26;346:f3893;,5. APASL 2015,討論稿,6,,療程固定,HBeAg,和,HBsAg,清除率較高,應(yīng)答持久,無耐藥,,PEG-IFN,PEG-IFN,治療慢性乙肝的臨床優(yōu)勢(shì),,PEG-IFN,EASL guideline,,J Hepatol. 2012;57(1):167-185.,7,IFN,在細(xì)胞水平能顯著降低,HBV,各項(xiàng)病毒學(xué)指標(biāo),——HBV

9、RNA,、,HBsAg,、,HBeAg,、,cccDNA,采用,HBV,感染的分化,HepaRG (dHepaRG),細(xì)胞和原代人肝細(xì)胞,(PHHs),作為細(xì)胞模型，在體外環(huán)境對(duì),HBV,易感且對(duì)干擾素,-α,治療有應(yīng)答。,HBV,感染,dHepaRG,細(xì)胞,10,天后，采用不同的藥物和方案進(jìn)行治療。,IFN,可顯著降低,cccDNA,、,HBV-RNA,的表達(dá)和,HBsAg,、,HBeAg,水平,cccDNA,下降,80%,,IFN,治療,* ，,,**,，***,%,細(xì)胞內(nèi),HBV RNA,Lucifora J, et al. Science. 2014 Mar 14;343(6176):

10、1221-8.,8,NA,與,IFN,的抗,HBV,機(jī)制存在明顯差異,相對(duì)于,IFN,，,LAM,和更為強(qiáng)效的,ETV,在極高劑量條件下,(0.5 mM,；,1000,倍于,EC50),也僅是抑制反轉(zhuǎn)錄即,HBV,復(fù)制，但不影響病毒的穩(wěn)定性；事先用,ETV,治療，轉(zhuǎn)換為,IFN,并不能提高效果,NA,的作用僅停留在直接抑制,HBV DNA,復(fù)制的水平,,,,,NA,對(duì),cccDNA,降解無影響,IFN,顯著降低,cccDNA,* ，,,**,，***,空白對(duì)照,空白對(duì)照,分析,分析,治療,細(xì)胞內(nèi),HBV DNA,% HBV,復(fù)制標(biāo)志,% HBV,復(fù)制標(biāo)志,Lucifora J, et al.

11、Science. 2014 Mar 14;343(6176):1221-8.,9,,PEG-IFN α-2b,治療慢性乙肝可獲得,HBeAg,持久應(yīng)答,患者比例（,%,）,,治療結(jié)束后 （年）,對(duì),85,名接受佩樂能,±LAM,治療,32,周的,HBeAg(+) CHB,患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，平均隨訪時(shí)間年，以評(píng)估佩樂能的持久應(yīng)答狀況,*,病人來源于兩個(gè)臨床試驗(yàn)，都接受治療,32,周，并且均聯(lián)合不同療程拉米夫定治療,85,85,85,85,15,31,55,85,85,Ann Intern Med. 2005;142:240- 250. HL Chan, et al , Antivir Ther

12、2007;12:815-823. Hepatology 2010;51:1945-1953.,10,各項(xiàng)指南對(duì),PEG-IFN,抗,HBV,的推薦療程,指南,HBeAg,陽(yáng)性,CHB,患者,HBeAg,陰性,CHB,患者,AASLD 2009,48,周,48,周,中國(guó),2010,1,年,,可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整,至少,1,年,,可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整,EASL 2012,48,周,,,PEG-IFN,方案對(duì)于,HBeAg,陽(yáng)性,患者最有可能獲得,抗,HBe,血清學(xué)轉(zhuǎn)換,48,周,,,PEG-IFN,方案對(duì)于,HBeAg,陰性,患者可能是通過,有限療程達(dá)到持久應(yīng)答

13、的唯一途徑,APASL 2012,12,個(gè)月,12,個(gè)月,APASL 2015,,討論稿,48,周,,,PEG-IFN,48,周療程用于,HBeAg,陽(yáng)性,患者，是最有可能達(dá)到,HBeAg,血清學(xué)轉(zhuǎn)換,的治療方案,[B1],。,48,周,,,PEG-IFN,48,周療程用于,HBeAg,陰性,患者，有可能達(dá)到,停藥后持續(xù)應(yīng)答,[B2],。,1.Hepatology 2009;50:1-36. 2.,中華肝臟病雜志,2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531–561; 5. AP

14、ASL 2015,討論稿,大 綱,慢性乙肝治療的現(xiàn)狀與,IFN,治療的優(yōu)勢(shì),,BGT/RGT,優(yōu)選優(yōu)化,PEG-IFN,治療,12,哪些患者屬于這,1/3,呢,?,,,,,HBV,感染的優(yōu)選優(yōu)化治療,PEG-IFN,的大型全球性研究結(jié)果顯示,,約,1/3,的患者可達(dá)到持久的治療結(jié)束后應(yīng)答,應(yīng)答,無應(yīng)答,,,,改變治療策略,,采用其他方案治療,,越早越好,,鼓勵(lì)患者,,繼續(xù)治療,,直至成功,BGT/RGT,優(yōu)選優(yōu)化,PEG-IFN,治療,13,BGT,優(yōu)選治療,,PEG-IFN,治療的基線預(yù)測(cè)因子,基線指標(biāo),HBeAg,陽(yáng)性,HBeAg,陰性,HBV DNA,低水平,應(yīng)答好,應(yīng)答好,ALT,高

15、水平,應(yīng)答好,應(yīng)答好,HBeAg,低水平,應(yīng)答好,——,年齡較小,應(yīng)答好,應(yīng)答好,基因型,亞裔：,B,、,C,相似,,高加索人：,A,優(yōu)于,D,亞裔：,B,、,C,相似,,高加索人：,A,、,D,相似,抗,HBc,高水平,應(yīng)答好,應(yīng)答好,IL28B,單核苷酸多態(tài)性,有爭(zhēng)議,有爭(zhēng)議,Tseng TC, Kao JH, Chen DS. Expert Opin Biol Ther. 2014 Jul;14(7):995-1006.,Hou FQ, et al. Theranostics. 2015 Jan 1;5(3):218-26. Suzuki F, et al. J Gastroentero

16、l. 2012 Jul;47(7):814-22.,,,HBV 基因型,,ALT,,HBV DNA,,(copies/ml),,SVR可能性,,HBV 基因型,,ALT,,,SVR可能性,HBV DNA,,(copies/ml),542,例患者接受,PEG-IFN ,266,例患者接受,PEG-IFN,α-2,b,治療,1,年,,持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（,SVR,）,:,治療結(jié)束后,6,個(gè)月時(shí),HBeAg,清除,+HBV DNA<2000 IU/ml,PEG-IFN,治療,HBeAg,陽(yáng)性,CHB,患者應(yīng)答的基線預(yù)測(cè)因子,Buster et al., Gastroenterology 2009;137

17、:2002–2009,l.,814,例,HBeAg,陽(yáng)性慢乙肝患者接受,PEG-IFN,（,,180 ug/week,）,+,安慰劑或拉米夫定（,100mg/,日），或拉米夫定單藥治療,48,周。停藥后,24,周評(píng)估隨訪應(yīng)答。大部分受試者為亞洲患者,(87%),基線,HBeAg,,(PEIU/ml),四分位,患者數(shù),HBeAg,血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者數(shù),血清學(xué)轉(zhuǎn)換,,患者比例,≤,31,1,65,35,54%*,31-1294,2-3,135,35,26%,>1294,4,67,16,24%,*,P,<0.001;RR=1.79(95% CI 1.33-2.4),治療前,HBeAg,水平及其與,HBe

18、Ag,血清學(xué)轉(zhuǎn)換的關(guān)系,HBeAg,陽(yáng)性慢乙肝患者,基線,HBeAg,水平與,HBeAg,血清學(xué)轉(zhuǎn)換顯著相關(guān),MW. Fried, et al. Hepatology. 2008;47:428-434.,HBeAg,陽(yáng)性患者的回顧性分析，既往,PEG-IFN,方案治療,48,周，隨訪,1,年。,HBeAg,陽(yáng)性,CHB,患者,,基線評(píng)分系統(tǒng),,女性,+1,HBsAg <20,000 IU/mL,+2,1.5 x ULN ≤ALT <4 x ULN,+1,ALT ≥4 x ULN,+2,8 log,10,IU/mL,≤,HBV DNA <10 log,10,IU/mL,+1,HBV DNA <8

19、 log10 IU/mL,+2,HBeAg,陽(yáng)性慢乙肝患者,,基線因子綜合評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)患者應(yīng)答率,治療,1,年后患者應(yīng)答比例,,(%),HBeAg,陽(yáng)性,CHB,患者基線評(píng)分,Chan HL, et al. Hepatology. 2014 Nov;4(Suppl): 1108A.,治療,1,年后患者應(yīng)答情況,RGT,優(yōu)化治療,,PEG-IFN,治療過程中的預(yù)測(cè)因子,HBV DNA,HBeAg,免疫調(diào)控相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄水平,常規(guī)預(yù)測(cè)因子：,最新研究進(jìn)展：,HBsAg,J Hepatol. 2012;57(1):167-185.,Liver Int. 2014 ;34 (S1):112-119.,

20、否,HBsAg >20000 IU/mL,,（,基因,B,、,C,型,）,2,,HBsAg,水平無下降,,（,基因,A,、,D,型,）,2,指南推薦,PEG-IFN,治療,CHB,的,RGT,策略,1. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 2. APASL 2015,討論稿,.,HBeAg,陽(yáng)性,HBeAg,陰性,,（尤其是基因,D,型）,12,周,HBsAg,水平未下降，,HBV DNA,下降未能達(dá)到,>2 log10 IU/mL,1, 2,停藥,是,HBsAg >20000 IU/mL,,（,基因,A—D,型,）,2,停藥,是,否,24,周,完成,48,周療程,完成,48,周療程,停藥標(biāo)準(zhǔn)的陰性預(yù)測(cè)值為,97-100%,19,總 結(jié),PEG IFN,治療慢性乙肝，可實(shí)現(xiàn),cccDNA,降解，獲得持久免疫應(yīng)答，且有限療程、無耐藥。,,PEG IFN,是慢性乙肝個(gè)體化治療的一線用藥，為中國(guó)患者真正開啟了乙肝“治愈”之路。,,根據(jù)患者的基線因素以及治療應(yīng)答情況調(diào)整治療方案，可以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，改善臨床效果。,20,謝謝！,